Comment une cellule « décide-t-elle » quel type de cellule devenir ? La question du « destin cellulaire » est explorée depuis des décennies, en particulier dans le contexte de la biologie des cellules souches, mais il existe encore des lacunes dans notre compréhension. Par exemple, tout organisme multicellulaire est composé de différents types de cellules qui jouent des rôles spécifiques, alors qu’ils travaillent tous ensemble pour soutenir l’organisme dans son ensemble.
Dans le même temps, certains types de cellules peuvent passer d’une fonction à l’autre. Un bon exemple sont les fibroblastes de la peau, qui forment le derme, entre la couche supérieure de l’épiderme et la couche inférieure de graisse. Les fibroblastes peuvent prendre différentes spécialisations pour aider à réparer les plaies, remodeler la matrice extracellulaire ou même provoquer une fibrose.
Ce système complexe du destin cellulaire a suscité de nombreuses recherches, qui se sont principalement concentrées sur les signaux externes du microenvironnement de la cellule. En comparaison, très peu de travaux ont été menés sur les éventuels processus « internes » au sein de la cellule qui contribuent à sa spécialisation.
Une équipe de scientifiques, dirigée par les professeurs Gioele La Manno et Giovanni D’Angelo de la Faculté des sciences de la vie de l’EPFL, vient de déterminer pour la première fois que l’un des facteurs internes déterminant le destin d’une cellule est sa production de lipides, de molécules de graisse.
Travaillant sur des fibroblastes cutanés, les chercheurs ont combiné deux techniques pour trier les cellules en « profils producteurs de lipides »: l’imagerie par spectrométrie de masse à haute résolution, qui leur a permis de visualiser la distribution de lipides spécifiques à l’intérieur de chaque cellule, et le séquençage d’ARNm unicellulaire, qui a permis pour déterminer le profil d’expression génique de chaque fibroblaste – une sorte de carte d’identité de ce que nous appelons un « transcriptome » – et placer chaque cellule dans une sous-population transcriptionnelle.
La première chose que l’étude a révélée était que les fibroblastes dermiques peuvent présenter plusieurs groupes lipidiques, ou « états de composition lipidique », que les chercheurs ont surnommés « lipotypes ».
« Les états cellulaires sont des intermédiaires dans le processus de différenciation cellulaire où les changements d’état précèdent l’engagement du terminal », écrivent les auteurs.
Mais il y avait un indice : chaque lipotype s’est avéré correspondre à des sous-populations transcriptionnelles spécifiques in vitro et aux fibroblastes de différentes couches cutanées de la peau in vivo.
La question était maintenant de savoir quels marqueurs pourrions-nous utiliser pour identifier les différents lipotypes. Compte tenu de leur corrélation avec les groupes transcriptionnels des fibroblastes, les chercheurs ont procédé à l’isolement des voies métaboliques qui pourraient expliquer cette connexion.
Ils ont découvert que les principaux marqueurs des différents états de composition des lipides sont une famille de molécules de graisse appelées « sphingolipides ». Nommés d’après le mythique Sphinx, les sphingolipides sont impliqués dans la communication de cellule à cellule, ainsi que dans la protection de la surface externe de la cellule en formant des barrières sur sa membrane.
À ce stade, les chercheurs ont fait une découverte cruciale : les différents lipotypes influencent les différentes réponses que les cellules ont aux stimuli externes de leur microenvironnement qui les « poussent » vers différents destins cellulaires, même si les deux cellules d’origine étaient identiques. En fait, les chercheurs ont découvert qu’il est possible de reprogrammer entièrement le destin d’une cellule en manipulant simplement sa composition en sphingolipides.
Dans la dernière étape de l’étude, l’équipe a découvert que la composition des lipides et les voies de signalisation sont câblées dans des circuits auto-entretenus, et ce sont ces circuits qui expliquent les différences entre le métabolisme et la transcription des gènes parmi les fibroblastes.
La molécule clé ici est le facteur de croissance des fibroblastes, ou FGF2, une protéine de signalisation impliquée dans de nombreux processus, tels que le développement embryonnaire, la croissance cellulaire, la morphogenèse, la réparation tissulaire et même la croissance et l’invasion tumorales. Dans le cadre de cette étude, il a été découvert que les sphingolipides régulaient la signalisation du FGF2 en utilisant deux types différents de sphingolipides aussi bien positifs que négatifs.
« Nous avons découvert une relation inattendue entre les lipidomes et les transcriptomes dans des cellules individuelles », écrivent les auteurs, se référant au profil complet de production de lipides d’une cellule. « Le remodelage du lipidome pourrait fonctionner comme un moteur précoce dans l’établissement de l’identité cellulaire, et suivre les trajectoires métaboliques lipidiques des cellules individuelles pourrait avoir le potentiel de nous informer sur les mécanismes clés de la décision du destin cellulaire. Ainsi, cette étude stimule de nouvelles questions sur le rôle de lipides dans les décisions sur le destin cellulaire et ajoute une nouvelle composante régulatrice à l’auto-organisation des systèmes multicellulaires. »
La recherche a été publiée dans Science.
Laura Capolupo et al, Sphingolipids Control Dermal Fibroblast Heterogeneity, Science (2022). DOI : 10.1126/science.abh1623. www.science.org/doi/10.1126/science.abh1623