Contrôler les récepteurs nucléaires des protéines associées aux maladies

Les protéines sont comme des machines. Pour certaines maladies, il peut être utile d’éteindre ou de rallumer ces machines lorsqu’elles sont trop actives ou pas assez actives. Une façon de contrôler la commutation dans une protéine, telle qu’un récepteur nucléaire, consiste à mettre un médicament « dans la poche » du médicament. Pour son doctorat. recherche, Iris van de Gevel a cherché à contrôler deux récepteurs : RORγt, un récepteur hyperactif dans les maladies auto-immunes comme la polyarthrite rhumatoïde et le psoriasis, et PPARγ, un récepteur qui joue un rôle important dans le diabète de type 2.

Comme les récepteurs nucléaires sont si similaires, ils ont tous une poche similaire au cœur de la protéine. Pour s’assurer qu’un médicament se retrouve dans la poche de la bonne protéine, il peut être utile de comprendre comment cette poche fonctionne, ce qui la rend unique et s’il pourrait y avoir une poche alternative. Au cours de son doctorat. recherche, Iris van de Gevel a tenté de répondre à ces questions en concevant des protéines et en développant de nouveaux formats de test.

Trouver une poche alternative

Van de Gevel a travaillé sur la recherche d’une poche alternative dans RORγt. Cette poche a été découverte par hasard et semble être unique au sein de la superfamille des récepteurs nucléaires. Cela signifie que lorsque vous êtes en mesure de développer des médicaments efficaces qui correspondent à cette poche, les chances sont très minces que ce médicament affecte également d’autres récepteurs.

Pour déterminer si cette poche était vraiment unique, Van de Gevel a étudié la poche en détail. De cette recherche, elle a conclu que la combinaison de deux exigences absolues pour former cette poche est unique pour RORγt dans toute la superfamille des récepteurs nucléaires. Cela fournit une motivation supplémentaire pour développer des médicaments pour cette poche pour le traitement des maladies auto-immunes.

Liaison à un autre récepteur

Avec ses collaborateurs du groupe de biologie chimique, Van de Gevel a également examiné comment une molécule conçue pour la poche alternative unique de RORγt se lie encore à un autre récepteur nucléaire : PPARγ.

Les résultats d’expériences avec PPARγ montrent que la molécule se lie à un endroit complètement différent de ce qu’elle fait dans RORγt, et que de petites altérations ont un effet sur la préférence pour RORγt ou PPARγ. Cela a montré qu’il est possible d’obtenir une plus grande sélectivité pour l’une de ces protéines, et ouvre la voie à la création de molécules encore plus spécifiques dans le futur.

Parallèlement, la molécule semble posséder un nouveau mode de liaison qui pourrait être très avantageux. Cela rend très intéressant le développement de molécules similaires et optimisées pour PPARγ pour le traitement du diabète de type 2.

Nouveau dosage

Enfin, Van de Gevel a également développé un nouveau format de dosage. Dans les premières étapes du développement d’un médicament, il est très important d’avoir une idée de la force de liaison d’une molécule dans la poche d’un récepteur. Il existe une gamme de méthodes disponibles qui pourraient mesurer cela, mais chacune d’entre elles présente des inconvénients

Pour résoudre ce problème, Van de Gevel a développé un test qui peut mesurer les affinités de liaison de manière bon marché et sans étiquette sans nécessiter d’optimisation approfondie et en utilisant un équipement standard, ce qui permet de le réaliser dans n’importe quel laboratoire. En bref, ce test utilise la différence de température de fusion des protéines avec ou sans poche remplie. En mesurant la quantité de protéine qui est encore intacte après avoir été chauffée, il est possible de déduire la force de liaison d’une molécule à la protéine.