Les biocapteurs sont des complexes moléculaires artificiels conçus pour détecter la présence de produits chimiques cibles ou même de biomolécules. Par conséquent, les biocapteurs sont devenus importants dans le diagnostic et la biologie cellulaire synthétique. Cependant, les méthodes typiques d’ingénierie des biocapteurs se concentrent sur l’optimisation des interactions entre les surfaces de liaison statiques, et les conceptions actuelles de biocapteurs ne peuvent reconnaître que des molécules structurellement bien définies, qui peuvent être trop rigides pour la biologie « réelle ».
« Nous avons développé une nouvelle approche informatique pour concevoir la liaison protéine-peptide ligand et l’avons appliquée pour concevoir des récepteurs chimiotactiques de surface cellulaire qui reprogramment la migration cellulaire », explique Patrick Barth, professeur à l’EPFL. « Nous pensons que notre travail pourrait largement avoir un impact sur la conception d’applications de liaison aux protéines et d’ingénierie cellulaire. »
Les nouveaux biocapteurs développés par le groupe de Barth peuvent détecter des composés flexibles et déclencher des réponses cellulaires complexes, qui ouvrent de nouvelles possibilités pour les applications des biocapteurs. Les chercheurs ont créé un cadre de calcul, qui est un système informatique, pour concevoir des complexes protéiques qui peuvent changer leur forme et leur fonction dynamiquement, par opposition aux approches statiques conventionnelles. Le cadre peut examiner des séquences de protéines jusque-là inexplorées pour trouver de nouvelles façons d’activer les groupes de protéines, même de manière différente de leur fonction naturelle.
Les chercheurs ont utilisé leur nouvelle méthode pour créer des récepteurs synthétiques capables de détecter et de répondre à plusieurs signaux moléculaires naturels ou artificiels, fournissant une détection optimale des ligands flexibles et de fortes réponses de signalisation allostériques, un terme qui fait référence aux changements dans l’activité des protéines lorsqu’une molécule se lie à un site différent sur une protéine, provoquant une modification de la forme et de l’activité de la protéine sur un site différent. Les résultats sont publiés dans la revue Communication Nature.
Les récepteurs conçus agissent en interagissant avec les ligands flexibles via des déclencheurs allostériques, comme les récepteurs naturels, mais ils améliorent et réorganisent la façon dont les signaux sont transférés, un peu comme composer le même numéro depuis un téléphone portable différent avec un meilleur service. Plus précisément, les déclencheurs semblent canaliser les signaux à travers le même ensemble de « hubs de transmission » que les naturels, mais améliorent considérablement la transmission du signal grâce à des couplages dynamiques recâblés de manière optimale.
La recherche montre que la combinaison d’une couche de détection flexible avec une couche de transmission de signal robuste peut être une caractéristique commune des récepteurs couplés aux protéines G (GPCR), une famille de récepteurs extrêmement importants dans la cellule, connectés à pratiquement tous les aspects majeurs de sa vie et fonction.
« Nous avons pu tirer parti de notre conception de biocapteur pour stimuler la migration cellulaire dans les lymphocytes, qui migrent plus efficacement vers les chimiokines lorsqu’ils sont équipés de biocapteurs conçus », explique Rob Jefferson, le premier auteur de l’étude. « Les chimiokines servent de balises chimiques pour le recrutement des cellules immunitaires dans le corps, un processus sous-optimal dans certaines maladies qui pourrait être amélioré avec nos biocapteurs. »
La nouvelle méthode de conception de récepteurs synthétiques pourrait être utile dans une grande variété de contextes thérapeutiques. Par exemple, des lymphocytes cytotoxiques modifiés avec une chimiotaxie améliorée vers les sites tumoraux pourraient s’avérer utiles dans le traitement du cancer. La conception de récepteurs capables de détecter et de répondre à des signaux spécifiques fournit un nouvel outil de biologie cellulaire synthétique prometteur, conduisant à un contrôle plus précis des processus cellulaires pour un large éventail d’applications thérapeutiques.
Plus d’information:
Robert E. Jefferson et al, Conception informatique de complexes de signalisation récepteur-peptide dynamique appliqués à la chimiotaxie, Communication Nature (2023). DOI : 10.1038/s41467-023-38491-9