Comment une enzyme critique permet de contrôler les gènes potentiellement dangereux

Vous avez peut-être entendu parler du «côté obscur du génome» au son fantastique. Cette fraction mal étudiée de l’ADN, connu sous le nom d’hétérochromatine, constitue environ la moitié de votre matériel génétique, et les scientifiques commencent maintenant à démêler son rôle dans vos cellules.

Depuis plus de 50 ans, les scientifiques sont perplexes sur le matériel génétique contenu dans cet « ADN sombre ». Mais il existe un ensemble croissant de preuves montrant que son bon fonctionnement est essentiel pour maintenir les cellules dans un état sain. L’hétérochromatine contient des dizaines de milliers d’unités d’ADN dangereux, appelés « éléments transposables » (ou TES). Les TE restent silencieusement « enterrés » dans l’hétérochromatine dans les cellules normales, mais dans de nombreuses conditions pathologiques, ils peuvent « se réveiller » et parfois même « sauter » dans notre code génétique ordinaire.

Et si ce changement profite à une cellule? Comme c’est merveilleux! Des éléments transposables ont été cooptés à de nouvelles fins à travers l’histoire de l’évolution – par exemple, les gènes Rag dans les cellules immunitaires et les gènes nécessaires pour conduire le développement du placenta et de l’évolution des mammifères ont été dérivés de TE.

Mais TES peut également faire des ravages sur notre santé. Au cours des dernières années seulement, les scientifiques ont lié l’hétérochromatine s’affaiblissant au vieillissement, à la prémaligne, au cancer et aux maladies auto-immunes.

« Vous pouvez considérer l’hétérochromatine comme une prison pour les éléments transposables », explique Anjana Rao, Ph.D., le professeur principal d’un nouveau nouveau Biologie structurelle et moléculaire de la nature Étude, avec des collaborateurs clés, le professeur Geoffrey J. Faulkner, Ph.D. de l’Université du Queensland, Robert Crawford, Ph.D., de Biomodal (anciennement Cambridge Epigenetix), et Samuel Myers, Ph.D., professeur adjoint au LJI. « Lorsque l’hétérochromatine perd sa fonction suppressive normale, TES s’échappe et en parallèle, la santé des cellules diminue. »

La nouvelle étude révèle un moyen remarquable que les cellules nous tiennent à l’abri des TES qui se déchaînent. Les chercheurs ont constaté que les cellules ont profité d’un réseau de protéines entier pour réprimer l’activité TE et se garder en bonne santé.

« Les éléments transposables réactivés peuvent créer beaucoup d’instabilité génomique », explique Hugo Sepulveda, Ph.D., un boursier postdoctoral latino-américain de Pew, ancien instructeur chez LJI, et l’un des deux co-prirs de la nouvelle étude avec l’instructeur LJI Xiang Li, Ph.D.

« Même juste une expression accrue de ces éléments peut affecter l’expression des gènes voisins, comme nous le montrons dans notre nouvel article », ajoute Sepulveda. « Une expression abondante d’éléments transposables est une signature de nombreuses maladies, notamment la sénescence cellulaire, le vieillissement humain, les troubles auto-immunes et de nombreux types de cancers. »

Comment les cellules gardent-elles les éléments transposables sous contrôle?

Rencontrez O-GlcNAC transférase (OGT), une enzyme au cœur de nombreuses fonctions cellulaires essentielles. Selon la nouvelle étude, l’OGT est également un chorégraphe principal lorsqu’il s’agit de supprimer les TE et de maintenir l’expression des gènes en douceur.

Pour le nouveau projet, les chercheurs ont suivi le fait que l’OGT interagit avec des protéines importantes appelées enzymes TET, découvertes par le laboratoire RAO en 2009. Les protéines TET font partie des machines complexes qui garantissent que notre ADN est correctement modifié dans nos cellules et que nos cellules activent les bons programmes transcriptionnels.

Les protéines TET sont impliquées dans le cycle critique des modifications de l’ADN, où elles jouent un rôle dans un processus qui entraîne l’élimination des marqueurs moléculaires qui s’attachent à l’ADN (un événement appelé déméthylation de l’ADN). Les marqueurs d’ADN les plus abondants, appelés 5MC et 5HMC, sont normalement associés au silence et à l’activation transcriptionnels, respectivement. Les chercheurs ont montré que le 5MC est associé à des gènes désactivés « tandis que le 5HMC, médiatisé par les protéines TET, est associé à l’expression des gènes excitée » sur « .

Ce système épigénétique « ON / OFF » donne à nos cellules la flexibilité de répondre aux changements environnementaux et aux menaces de santé. La déméthylation de l’ADN aide nos cellules immunitaires à monter en action si elles détectent une menace.

La déméthylation de l’ADN est normale, mais les cellules ont également besoin d’équilibre. Vous ne pouvez pas avoir des protéines TET activant chaque gène en même temps. Dans les cellules normales, l’activité des protéines TET est limitée aux gènes qui doivent être exprimés dans ce type de cellule particulier.

Dans la nouvelle étude, les scientifiques ont exploité la technologie de séquençage d’Oxford Nanopore et d’autres techniques de séquençage de pointe pour découvrir où l’OGT entre. Une technique particulièrement importante et nouvelle qu’ils ont utilisée s’appelle duo EVOC. Cette solution multiomique permettant au génome à 6 bases, développée par biomodale, était essentielle pour établir que le 5MC et le 5HMC changeaient simultanément dans les mêmes sites dans le génome.

Les chercheurs ont constaté que l’OGT protège les cellules en restreignant l’activité TET. Ceci est extrêmement important pour contrôler l’expression de TE, car il empêche la modification de la modification du silence 5MC d’être converti en modification d’activation 5HMC dans l’hétérochromatine.

Sans OGT à la barre, les protéines TET accélèrent la déméthylation de l’ADN aux mauvais endroits, activant trop de gènes à la fois, y compris des TE intacts normalement « enterrés » dans notre matériel génétique.

Étapes suivantes pour comprendre les cancers, les maladies auto-immunes et plus

Cette découverte montre comment les régions non codantes de notre génome peuvent devenir actives lorsque les fonctions TET sont modifiées. La nouvelle compréhension du partenariat OGT-TET montre que ces protéines, leurs marques médiatisées et l’expression de TE peuvent affecter nos cellules de manière importante.

« Nous pensons à ces éléments comme totalement« silencieux »et donc complètement inertes, mais la réalité est que les cellules doivent faire un investissement énorme et constant pour garder Tes silencieux», explique Sepulveda.

Cette nouvelle recherche peut également s’avérer importante pour le développement futur des médicaments. Les scientifiques ont identifié de nombreux gènes liés au cancer, mais le contrôle de leur expression reste un défi. Les nouvelles résultats suggèrent que nous pourrions arrêter la croissance du cancer à travers de nouvelles avenues intéressantes, comme en restreignant l’activité TE dans les cellules cancéreuses.

« Nous voulons contrôler cette activité, et nous pouvons maintenant avoir une option via OGT et TET », explique Sepulveda.

Rao souligne que d’autres études sont nécessaires pour étudier comment l’OGT contrôle les modifications de l’ADN et l’expression de TE – et comment la dérégulation de ce mécanisme contribue aux troubles auto-immunes, aux cancers et à d’autres maladies.

Auteurs supplémentaires de l’étude, « OGT empêche la déméthylation de l’ADN et supprime l’expression des éléments transposables dans l’hétérochromatine en restreignant l’activité du génome », inclut Leo J. Arteaga-Vazquez, Isaac F. López-Moyado, Melina Brunelli, Caitlin, Caitlin, Calinosa, Xiaojing Yue, CAitlin, Calinosa, Xiaojing Yue, Caitlin, Calinosa, Xiaojing Zhen Dong, Natasha Jansz, Fabio Puddu, Aurélie Modat, Jamie Scotcher, Páidí Creed, Patrick Kennedy et Cindy Manriquez.