Les récepteurs présents à la surface des cellules se lient aux hormones, aux protéines et à d’autres molécules, aidant les cellules à réagir à leur environnement. Les chimistes du MIT ont maintenant découvert comment l’un de ces récepteurs change de forme lorsqu’il se lie à sa cible, et comment ces changements déclenchent la croissance et la prolifération des cellules.
Ce récepteur, connu sous le nom de récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), est surexprimé dans de nombreux types de cancer et est la cible de plusieurs médicaments anticancéreux. Ces médicaments fonctionnent souvent bien au début, mais les tumeurs peuvent y devenir résistantes. Mieux comprendre le mécanisme de ces récepteurs peut aider les chercheurs à concevoir des médicaments capables d’échapper à cette résistance, explique Gabriela Schlau-Cohen, professeure agrégée de chimie au MIT.
« Réfléchir à des mécanismes plus généraux pour cibler l’EGFR est une nouvelle direction passionnante et vous donne une nouvelle avenue pour réfléchir à des thérapies possibles qui pourraient ne pas faire évoluer la résistance aussi facilement », dit-elle.
Schlau-Cohen et Bin Zhang, professeur adjoint de chimie en développement de carrière chez Pfizer-Laubach, sont les principaux auteurs de l’étude, qui paraît aujourd’hui dans Communication Nature. Les principaux auteurs de l’article sont Shwetha Srinivasan, étudiante diplômée du MIT, et Raju Regmi, ancien post-doctorant du MIT.
Récepteurs à changement de forme
Le récepteur EGF est l’un des nombreux récepteurs qui aident à contrôler la croissance cellulaire. Trouvé sur la plupart des types de cellules épithéliales de mammifères, qui tapissent les surfaces corporelles et les organes, il peut répondre à plusieurs types de facteurs de croissance en plus de l’EGF. Certains types de cancer, en particulier le cancer du poumon et le glioblastome, surexpriment le récepteur EGF, ce qui peut entraîner une croissance incontrôlée.
Comme la plupart des récepteurs cellulaires, l’EGFR traverse la membrane cellulaire. Une région extracellulaire du récepteur interagit avec sa molécule cible (également appelée ligand) ; une section transmembranaire est noyée dans la membrane ; et une section intracellulaire interagit avec la machinerie cellulaire qui contrôle les voies de croissance.
La partie extracellulaire du récepteur a été analysée en détail, mais les parties transmembranaires et intracellulaires ont été difficiles à étudier car elles sont plus désordonnées et ne peuvent pas être cristallisées.
Il y a environ cinq ans, Schlau-Cohen a entrepris d’essayer d’en savoir plus sur ces structures moins connues. Son équipe a intégré les protéines dans un type spécial de membrane auto-assemblée appelée nanodisque, qui imite la membrane cellulaire. Ensuite, elle a utilisé une seule molécule FRET (transfert d’énergie par résonance de fluorescence) pour étudier comment la conformation du récepteur change lorsqu’il se lie à l’EGF.
FRET est couramment utilisé pour mesurer de minuscules distances entre deux molécules fluorescentes. Les chercheurs ont marqué la membrane du nanodisque et l’extrémité de la queue intracellulaire de la protéine avec deux fluorophores différents, ce qui leur a permis de mesurer la distance entre la queue de la protéine et la membrane cellulaire, dans diverses circonstances.
À leur grande surprise, les chercheurs ont découvert que la liaison à l’EGF entraînait un changement majeur dans la conformation du récepteur. La plupart des modèles de signalisation des récepteurs impliquent l’interaction de plusieurs hélices transmembranaires pour provoquer des changements conformationnels à grande échelle, mais le récepteur EGF, qui n’a qu’un seul segment hélicoïdal dans la membrane, semble subir un tel changement sans interagir avec d’autres molécules réceptrices.
« L’idée qu’une seule hélice alpha soit capable de transduire un si grand réarrangement conformationnel nous a vraiment surpris », déclare Schlau-Cohen.
Modélisation moléculaire
Pour en savoir plus sur la façon dont ce changement de forme affecterait la fonction du récepteur, le laboratoire de Schlau-Cohen s’est associé à Zhang, dont le laboratoire effectue des simulations informatiques des interactions moléculaires. Ce type de modélisation, connu sous le nom de dynamique moléculaire, peut modéliser l’évolution d’un système moléculaire dans le temps.
La modélisation a montré que lorsque le récepteur se lie à l’EGF, le segment extracellulaire du récepteur se dresse verticalement, et lorsque le récepteur n’est pas lié, il repose à plat contre la membrane cellulaire. Semblable à une fermeture charnière, lorsque le récepteur tombe à plat, il incline le segment transmembranaire et rapproche le segment intracellulaire de la membrane. Cela empêche la région intracellulaire de la protéine d’interagir avec la machinerie nécessaire pour lancer la croissance cellulaire. La liaison à l’EGF rend ces régions plus disponibles, aidant à activer les voies de signalisation de la croissance.
Les chercheurs ont également utilisé leur modèle pour découvrir que les acides aminés chargés positivement dans le segment intracellulaire, près de la membrane cellulaire, sont la clé de ces interactions. Lorsque les chercheurs ont muté ces acides aminés, les faisant passer de chargés à neutres, la liaison au ligand n’a plus activé le récepteur.
« Il y a une belle cohérence que nous pouvons voir entre la simulation et l’expérience », dit Zhang. « Avec les simulations de dynamique moléculaire, nous pouvons déterminer quels sont les acides aminés essentiels au couplage et quantifier le rôle des différents acides aminés. Ensuite, Gabriela a montré que ces prédictions se sont avérées correctes. »
Les chercheurs ont également découvert que le cetuximab, un médicament qui se lie au récepteur EGF, empêche ce changement de conformation de se produire. Le cétuximab a montré un certain succès dans le traitement des patients atteints d’un cancer colorectal ou de la tête et du cou, mais les tumeurs peuvent y devenir résistantes. En savoir plus sur le mécanisme de la façon dont l’EGFR répond à différents ligands pourrait aider les chercheurs à concevoir des médicaments qui pourraient être moins susceptibles de conduire à une résistance, selon les chercheurs.
Communication Nature (2022). DOI : 10.5281/zenodo.6564353