Il existe un arsenal toujours croissant de médicaments contre le COVID-19. Des chercheurs de la Charité – Universitätsmedizin Berlin, du Max Delbrück Center for Molecular Medicine (MDC) et de la Free University (FU) Berlin ont examiné les mécanismes d’action des médicaments antiviraux et anti-inflammatoires. Leurs résultats publiés dans thérapie moléculaire, montrent que les effets du traitement étaient meilleurs en thérapie combinée avec les deux types de médicaments. Ce régime avait également l’avantage supplémentaire d’augmenter la fenêtre de temps disponible pour la thérapie par anticorps.
Les infections par le SRAS-CoV-2 continuent d’entraîner des hospitalisations. Selon les estimations de l’Institut Robert Koch, le taux d’hospitalisation actuel lié au COVID-19 est d’environ six à sept pour 100 000 habitants. Les patients hospitalisés COVID-19 ont désormais accès à une gamme de médicaments qui peuvent réduire la gravité de la maladie ou, dans les cas les plus graves, réduire le risque de décès. Certains de ces médicaments ciblent le virus lui-même ; d’autres combattent l’inflammation associée à l’infection.
Les traitements de première ligne comprennent les anticorps monoclonaux et la dexaméthasone, un médicament aux puissantes propriétés anti-inflammatoires. Les traitements aux anticorps neutralisent le virus en adhérant à la surface de sa protéine de pointe, l’empêchant de pénétrer dans les cellules humaines. Ce type de traitement est utilisé dans les sept jours suivant l’apparition des symptômes. Les patients hospitalisés COVID-19 qui ont besoin d’une oxygénothérapie reçoivent généralement de la dexaméthasone, un glucocorticoïde utilisé depuis environ 60 ans pour traiter les maladies inflammatoires causées par une réponse immunitaire hyperactive. Il a également été démontré que le médicament atténue de manière fiable la réponse inflammatoire du corps dans le cas du COVID-19. Cependant, étant donné que le médicament est associé à divers effets secondaires, notamment un risque accru d’infections fongiques, il ne doit être utilisé que de manière spécifique et ciblée.
Des chercheurs de la Charité, de l’Institut berlinois de biologie des systèmes médicaux (BIMSB) du MDC et de la FU Berlin ont maintenant examiné les mécanismes d’action des deux formes de thérapie. « Nous avons trouvé des preuves que la thérapie combinée d’anticorps et de dexaméthasone est plus efficace que l’un ou l’autre de ces traitements seuls », déclare l’auteur principal, le Dr. Emanuel Wyler, chercheur au sein du groupe de recherche BIMSB « RNA Biology and Post-Transcriptional Regulation », dirigé par le Prof. Dr. Marcus Landthaler. Étant donné que tous les compartiments pulmonaires ne peuvent pas être examinés avec des échantillons de tissus pulmonaires de patients, le groupe de recherche a recherché un modèle approprié l’année dernière dans un premier temps. Cette tâche incombait au co-dernier auteur Dr. Jakob Trimpert zu, vétérinaire et chef de groupe de recherche à l’Institut de virologie de la FU Berlin, qui a ensuite développé des modèles de hamster COVID-19. En tant qu’animaux qui contractent les mêmes variantes de virus que les humains et développent des symptômes de maladie similaires, les hamsters sont devenus le modèle non transgénique le plus important pour étudier le COVID-19. Cependant, les symptômes et l’évolution varient d’une espèce de hamster à l’autre. Par exemple, alors que les symptômes ont tendance à rester modérés chez les hamsters syriens, les hamsters Roborovski développent une maladie grave rappelant celle observée chez les patients COVID-19 gravement malades.
« Dans la présente étude, nous avons testé l’effet de thérapies antivirales et anti-inflammatoires individuelles et combinées pour le COVID-19, ce qui signifie que nous avons utilisé les modèles existants avec des anticorps monoclonaux, de la dexaméthasone ou une combinaison des deux », explique le Dr. tondeuse. Les pathologistes vétérinaires de la FU Berlin ont ensuite examiné le tissu pulmonaire infecté au microscope pour déterminer l’étendue des dommages au tissu pulmonaire. docteur Trimpert et son équipe ont également déterminé les quantités de virus infectieux et d’ARN viral présents dans les tissus à différents moments. Cela a permis aux chercheurs de vérifier si et comment l’activité du virus pouvait changer au cours du traitement. « Grâce à une analyse détaillée de divers paramètres COVID-19, qui n’est possible que dans des modèles animaux, nous avons pu améliorer notre compréhension des mécanismes d’action de base de deux médicaments COVID-19 importants et des avantages potentiels associés aux anticorps monoclonaux. – thérapie combinée de dexaméthasone », explique le Dr. tondeuse.
À l’aide d’analyses unicellulaires, les chercheurs ont montré l’effet des médicaments sur l’interaction complexe de différentes voies de signalisation cellulaire et le nombre de cellules immunitaires présentes. Les cellules individuelles obtenues à partir d’un échantillon donné ont été chargées sur une puce, où elles ont d’abord été codées puis encapsulées dans de minuscules gouttelettes d’un liquide aqueux. Après dissection, chaque cellule a subi un séquençage d’ARN, une technique utilisée pour identifier la séquence de briques génétiques qu’une cellule vient de transcrire. Grâce aux codes-barres, cet ARN peut ensuite être identifié comme provenant d’une cellule spécifique, permettant aux chercheurs de déterminer la fonction cellulaire au niveau cellulaire individuel avec une grande précision. « Nous avons pu observer que les anticorps réduisent efficacement la quantité de virus présents », explique le Dr. Wyler. Il ajoute : « Mais cela n’a pas été d’une grande utilité dans notre modèle. » Ce n’est pas le virus qui endommage le tissu pulmonaire, mais la forte réaction inflammatoire que le virus déclenche. Les cellules de défense qui combattent les agents pathogènes envahisseurs libèrent des substances messagères pour demander des renforts. Lorsque ces défenses arrivent en grand nombre, les poumons peuvent se boucher. « Les vaisseaux sanguins obstrués et les parois vasculaires instables peuvent entraîner une insuffisance pulmonaire aiguë », explique le Dr. Wyler.
Une surprise est venue sous la forme du médicament bien connu dexaméthasone. « Cet anti-inflammatoire a un effet particulièrement puissant sur un type spécifique de cellules immunitaires appelées neutrophiles », explique le co-auteur principal de l’étude, le Dr. Géraldine Nouailles, chef de groupe de recherche à la Clinique d’infectiologie et de pneumologie de la Charité. Les neutrophiles sont un type de globule blanc responsable d’une réponse rapide aux infections virales et bactériennes. « La préparation de corticostéroïdes supprime le système immunitaire et empêche les neutrophiles de produire des substances messagères qui attireraient d’autres cellules immunitaires », explique le Dr. Nouailles. Elle poursuit : « Cela rend le médicament extrêmement efficace pour prévenir une escalade de la réponse immunitaire. »
Les meilleurs résultats de traitement ont été obtenus lorsque les chercheurs ont administré une combinaison de traitements antiviraux et anti-inflammatoires. « Ce type de thérapie combinée n’est pas inclus dans les directives cliniques existantes », souligne le Dr. Nouailles. « De plus, les directives actuelles stipulent que les patients à haut risque ne peuvent recevoir un traitement par anticorps que dans les sept premiers jours suivant l’apparition des symptômes, qui est un stade très avancé de la maladie. Cependant, l’application combinée ouvre de toutes nouvelles fenêtres de traitement. » Cette nouvelle approche doit maintenant être évaluée dans des études cliniques avant de pouvoir être adoptée dans la pratique clinique.