La plupart des antibiotiques sont des épées à double tranchant. En plus de tuer l’agent pathogène pour lequel ils sont prescrits, ils déciment également les bactéries bénéfiques et modifient la composition du microbiome intestinal. En conséquence, les patients deviennent plus sujets à la réinfection et les souches résistantes aux médicaments sont plus susceptibles d’émerger.
La réponse à ce problème pourrait être des antibiotiques à spectre étroit qui ne tuent qu’une ou quelques espèces de bactéries, minimisant ainsi le risque de dommages collatéraux. Dans une étude récente, les scientifiques de Rockefeller ont examiné de près l’un de ces antibiotiques, la fidaxomicine, utilisé pour traiter Clostridium difficile, ou C. diff, l’une des infections nosocomiales les plus courantes. Les chercheurs ont démontré au niveau moléculaire comment la fidaxomicine cible sélectivement C. diff tout en épargnant les passants bactériens innocents.
Les conclusions, détaillées dans Naturepourraient aider les scientifiques dans la course au développement de nouveaux antibiotiques à spectre étroit contre d’autres agents pathogènes.
« Je veux que les gens, les scientifiques et les médecins pensent différemment aux antibiotiques », déclare Elizabeth Campbell, professeure associée de recherche chez Rockefeller. « Puisque notre microbiome est crucial pour la santé, les approches à spectre étroit ont un rôle important à jouer dans la façon dont nous traitons les infections bactériennes à l’avenir. »
Énigmatiquement sélectif
C. diff est une bactérie productrice de toxines qui peut enflammer le côlon et provoquer une diarrhée sévère. Il infecte environ un demi-million de personnes aux États-Unis, principalement en milieu hospitalier, et environ une personne sur 11 parmi les personnes de plus de 65 ans qui meurent dans le mois.
Pendant des années, les médecins ont utilisé des antibiotiques à large spectre pour traiter C. diff. La fidaxomicine est une alternative relativement nouvelle qui a reçu l’approbation de la FDA en 2011.
Comme plusieurs autres antibiotiques, dont la rifampicine, un médicament contre la tuberculose, la fidaxomicine cible une enzyme appelée ARN polymérase (ARNP), que la bactérie utilise pour transcrire son code ADN en ARN. Pour comprendre exactement pourquoi la fidaxomicine inhibe sélectivement la RNAP dans C. diff et pas dans la plupart des autres bactéries, Campbell s’est associé au biochimiste Robert Landick de l’Université du Wisconsin-Madison pour visualiser la RNAP de C. diff à l’aide de la cryo-microscopie électronique, une technique d’imagerie puissante qui peut révéler la forme 3D des molécules et capturer la molécule de médicament et sa cible en action. « Bien que l’architecture globale de la RNAP dans diverses bactéries soit similaire, il existe encore des différences considérables », déclare Campbell.
Espionner RNAP
Un grand défi, cependant, était de produire d’abord de grandes quantités de C. diff, un germe anaérobie qui ne se développe pas en présence d’oxygène. Le premier auteur de l’étude, Xinyun Cao, du Landick Lab, a passé deux ans à développer un système pour produire plus facilement l’ARNP de C. diff en utilisant E. Coli, une bactérie à croissance facile fréquemment utilisée en laboratoire.
À l’aide de ce matériel, le co-premier auteur Hande Boyaci, un post-doctorant de l’équipe de Campbell, a généré des images de C. diff RNAP verrouillées avec de la fidaxomicine à une résolution quasi atomique. Coincée dans une charnière entre deux sous-unités de RNAP, la fidaxomicine bloque la pince de l’enzyme, l’empêchant de s’accrocher au matériel génétique et de démarrer le processus de transcription.
En examinant de près les points de contact entre la RNAP et la fidaxomicine, les chercheurs ont identifié un acide aminé sur la RNAP qui se lie à la fidaxomicine mais qui est absent des principaux groupes de microbes intestinaux épargnés par la fidaxomicine. Une version génétiquement modifiée de C. diff dépourvue de cet acide aminé n’a pas été perturbée par la fidaxomicine, tout comme les autres bactéries commensales de l’intestin. À l’inverse, les bactéries qui en avaient ajouté à leur RNAP sont devenues sensibles à la fidaxomicine.
Les résultats suggèrent que cet acide aminé parmi les 4 000 acides aminés de cette machine de transcription robuste et essentielle est son talon d’Achille, responsable de la destruction de la bactérie par la fidaxomicine.
L’approche utilisée dans cette étude propose une feuille de route pour développer de nouveaux antibiotiques plus sûrs, selon les chercheurs. En élucidant davantage la structure RNAP de diverses bactéries, les scientifiques peuvent concevoir des antibiotiques qui ciblent chaque agent pathogène de manière plus sélective et efficace.
Elizabeth Campbell, Base de l’activité à spectre étroit de la fidaxomicine sur Clostridioides difficile, Nature (2022). DOI : 10.1038/s41586-022-04545-z. www.nature.com/articles/s41586-022-04545-z