Les chercheurs ont identifié des sites de contrôle cellulaire clés qui régulent l’expression des gènes et empêchent l’activation de régions génomiques « cryptiques », y compris d’anciennes séquences virales.
Pour qu’un organisme puisse survivre et prospérer, ses cellules doivent contrôler strictement quels gènes sont actifs, quand et où. De nouvelles recherches menées par le groupe Noh de l’EMBL Heidelberg et ses collaborateurs de l’EMBL Australie mettent en lumière certains des principaux sites de contrôle qui régulent ce processus, notamment en ce qui concerne l’activité des séquences virales anciennes dans le génome.
Nos génomes sont immenses : une cellule humaine typique contient de l’ADN contenant plus de 6 milliards d’unités d’information (mesurées en paires de bases). Cependant, ce trésor d’informations pose un défi lorsqu’il s’agit de rechercher la bonne information au bon moment pour exécuter une fonction spécifique. C’est là qu’entrent en jeu les signatures épigénétiques.
Si l’on imagine le génome comme un livre, les marques épigénétiques sont les points saillants de ses pages et les notes dans ses marges. Or, il n’est pas toujours facile de savoir si ces marques sont « instructives » – c’est-à-dire si elles indiquent à la cellule « Tiens, lis ceci » ou « Ne lis pas ceci » ? Ou s’agit-il simplement de marques laissées par un lecteur précédent, indiquant que cette partie du livre a déjà été visitée ?
C’est cette question qui a intéressé Kyung-Min Noh, chef de groupe à l’EMBL Heidelberg, et son équipe. Les chercheurs ont décidé de se concentrer sur une molécule appelée H3.3, qui appartient à une classe de protéines appelées histones. Les histones se lient étroitement à l’ADN dans les cellules et contribuent à former sa structure fonctionnelle.
La protéine H3.3 possède sur sa queue quelques points (appelés K9 et K27) qui sont fréquemment modifiés chimiquement. On suppose que ces modifications sont des marques épigénétiques qui aident la cellule à prendre des décisions concernant l’expression des gènes. Cependant, jusqu’à présent, il n’avait jamais été prouvé expérimentalement qu’il s’agissait de véritables sites de contrôle qui instruisent l’expression des gènes.
Les chercheurs ont décidé de muter expérimentalement ces sites, créant ainsi une version de H3.3 qui ne pouvait pas être modifiée chimiquement à ces endroits. En prenant en compte l’analogie du livre ci-dessus, cela a créé une page protégée qui ne pouvait pas être mise en évidence ou marquée, permettant aux scientifiques d’explorer directement les conséquences de la perte de ces marques.
De plus, ce système a permis aux chercheurs de faire varier la page protégée, leur permettant ainsi d’établir des comparaisons entre la perte de modifications sur l’un ou l’autre site de contrôle.
Les scientifiques ont découvert que la mutation de ces sites dans les cellules souches de souris entraînait non seulement des défauts de différenciation, de croissance et de survie cellulaires, mais aussi une activation intempestive de gènes dans l’ensemble du génome. Cela incluait des gènes qui ne devraient pas être exprimés dans les cellules souches, comme les gènes spécifiques du système immunitaire.
Ces résultats suggèrent que la fonction normale de ces sites est de maintenir ces gènes dans un état inactivé ou « réprimé », permettant aux cellules souches de rester des cellules souches. Ces effets étaient également différents pour les deux sites témoins étudiés, montrant que chacun d’eux joue un rôle distinct dans la régulation des gènes.
Après une analyse plus approfondie, les chercheurs ont découvert que certaines de ces régions, qui sont généralement réprimées mais qui ont été activées lors de la mutation des sites d’histones, sont d’anciens vestiges de virus qui se sont intégrés dans nos génomes.
« Ces régions sont également appelées rétrovirus endogènes (ERV) », explique Matteo Trovato, premier auteur de l’étude, ancien doctorant du groupe Noh et actuellement postdoctorant à l’IFOM, en Italie. « Tout au long de l’évolution, elles ont été récupérées par le génome de l’hôte pour exercer des fonctions régulatrices. Dans les cellules immunitaires, par exemple, 30 % des activateurs (un type spécifique d’élément régulateur de l’ADN) proviennent des ERV. »
Les chercheurs ont découvert qu’en modifiant le site K9 dans les cellules souches, de nombreux activateurs « cryptiques » (régions régulatrices de l’ADN qui sont normalement silencieuses) devenaient actifs.
« La répression de ces régions génomiques uniques est essentielle pour préserver l’équilibre du programme d’expression génétique de la cellule », a déclaré Noh. « L’activation des activateurs cryptiques déclenche un recâblage généralisé du réseau de régulation des gènes, ce qui a un impact final sur l’identité et la fonctionnalité des cellules souches. »
L’étude a été réalisée en collaboration avec le groupe de Chen Davidovich à l’EMBL Australie, le laboratoire de Benjamin Garcia à l’Université de Washington à St. Louis et l’équipe de Judith Zaugg à l’EMBL Heidelberg. Les résultats ont été récemment publiés publié dans le journal Nature Communications.
« Il s’agit de l’une des premières études menées sur un système mammalien montrant que ces résidus d’histones jouent un rôle causal dans la régulation des gènes », a déclaré Noh. « La compréhension de ce processus pourrait avoir des implications plus vastes pour la biologie du développement et la recherche sur les maladies, en particulier le cancer et les troubles neurologiques, où la régulation des gènes joue un rôle essentiel. »
Plus d’informations :
Matteo Trovato et al, Histone H3.3 lysine 9 et 27 contrôlent la chromatine répressive au niveau des activateurs cryptiques et des promoteurs bivalents, Nature Communications (2024). DOI: 10.1038/s41467-024-51785-w