Comment le myxome du virus du lapin a sauté dans une nouvelle espèce

Les virus sont parmi les entités les plus protéiformes de la nature, mutant sans cesse et acquérant de nouvelles caractéristiques. Ces minuscules entités suivent un impératif simple et implacable : infecter autant d’organismes hôtes que possible. Parfois, les altérations génomiques d’un virus lui permettent de passer d’une espèce à une autre, dans un processus connu sous le nom de débordement.

Dans de nouvelles recherches parues dans la revue mBioMasmudur Rahman et ses collègues de l’Arizona State University se joignent à des chercheurs internationaux pour enquêter sur un tel événement de débordement, lorsque le virus du myxome (MYXV) a fait un saut d’espèce des lapins européens aux lièvres ibériques.

L’étude décrit M159, une protéine virale appelée « facteur de gamme d’hôtes » qui est apparue très récemment à la suite d’un prélèvement de gène fortuit dans le virus du myxome. La souche hybride résultante, connue sous le nom de MYXV-Tol, a permis au virus d’étendre sa gamme d’hôtes existante, traversant la barrière des espèces et provoquant une maladie mortelle chez les lièvres ibériques.

Les chercheurs aimeraient mieux comprendre ces transitions génomiques, car les événements de débordement ont de profondes implications pour la santé humaine et animale. L’un de ces événements récents, causé par des mutations dans un nouveau virus de type SRAS d’origine inconnue, est responsable de la pandémie mondiale de la maladie COVID-19, qui a tué plus de cinq millions de personnes dans le monde.

Comprendre les altérations subtiles permettant aux virus de faire des sauts d’espèces peut aider à mieux se préparer aux épidémies de nouvelles maladies, limiter leur transmission et peut-être permettre aux chercheurs de déjouer les mécanismes viraux qui préparent le terrain pour les événements de débordement. Les thérapies conçues par l’homme contre les agents pathogènes (y compris les virus) font partie d’une course aux armements sans fin entre les agents infectieux et leurs organismes hôtes.

En plus de son importance pour l’étude de la coévolution hôte-pathogène, le virus du myxome a été étudié pour sa remarquable capacité à cibler et à tuer les cellules cancéreuses humaines, tout en laissant intactes leurs homologues cellulaires saines normales. C’est l’un des virus les plus prometteurs disponibles dans le nouveau domaine de la virothérapie, qui utilise des virus anticancéreux ou oncolytiques, dont le myxome.

La nouvelle étude suggère que la protéine M159 permet non seulement à MYXV-Tol de franchir la barrière des espèces et d’infecter les lièvres, mais semble également aider cette souche à se répliquer encore mieux dans les cellules cancéreuses humaines, améliorant potentiellement MYXV en tant qu’agent anticancéreux.

« La protéine M159 fait partie des facteurs de gamme d’hôtes de type poxvirus C7. À l’avenir, l’identification de la ou des protéines qui interagissent avec M159 chez les lièvres et les cellules cancéreuses humaines nous permettra de comprendre si M159 cible des voies de signalisation similaires ou diverses,  » dit Rahman.

Rahman est chercheur au Biodesign Center for Immunotherapy, Vaccines and Virotherapy de l’ASU. Il est rejoint par Grant McFadden, directeur du centre et par Arvind Varsani, chercheur au Biodesign Center for Fundamental and Applied Microbiomics. McFadden, Varsani et Rahman sont également chercheurs à l’École des sciences de la vie de l’ASU. Parmi les autres chercheurs de l’ASU figurent le premier auteur Ana Agueda-Pinto, Simona Kraberger, Anne Everts, Ami Gutierrez-Jensen et Honor L. Glenn.

Les collaborateurs de la nouvelle étude comprennent des chercheurs de l’Universidade do Porto, Vairão, Portugal ; Université d’Oviedo, Campus El Cristo, Oviedo, Espagne ; et (IRIAF), CIAG del Chaparrillo, Ciudad Real, Espagne.

Tueur spécialisé

Pour étudier les mécanismes qui sous-tendent la capacité des virus à franchir les barrières d’espèces, les chercheurs s’appuient sur des organismes modèles. Le virus du myxome est un candidat particulièrement attractif pour de telles investigations et est le modèle de terrain le plus étudié pour ce type d’étude. Ce fait est dû à un événement historique au cours duquel MYXV a été utilisé pour contrôler les populations de lapins européens en Europe et en Australie, à partir de 1950.

MYXV appartient à la famille des virus poxvirus, un très grand assemblage de virus à ADN double brin qui comprend de nombreux membres bénins ainsi que le virus qui a autrefois causé la variole, une maladie notoirement mortelle.

De nombreux types de virus ont un potentiel de débordement. Les épidémies annuelles de grippe, par exemple, sont le résultat d’événements de débordement survenant lorsque des oiseaux migrateurs, agissant comme réservoirs du virus, propagent la maladie à d’autres espèces, notamment les canards, les poulets, les porcs et les humains. Au fur et à mesure que le virus se déplace d’une espèce à l’autre, les souches mutantes acquièrent de nouvelles capacités pour faciliter leur transmission et leur capacité à échapper aux défenses immunitaires de l’hôte.

Bien que les hôtes naturels du virus MYXV soient des lapins Sylvilagus (connus dans les Amériques sous le nom de lapins à queue blanche), l’exposition des populations de lapins européens à ce virus s’est avérée mortelle à 99%, sans aucune autre adaptation du virus au lapin hôte européen. Le virus hautement contagieux, propagé dans les populations de lapins par les puces ou les moustiques, produit une maladie mortelle du lapin connue sous le nom de myxomatose. Il a été découvert que MYXV-Tol provoquait une maladie mortelle très similaire chez les lièvres.

À long terme, la stratégie de contrôle du lapin avec MYXV a échoué, car les pressions sélectives évolutives agissant à la fois sur le virus et l’hôte ont entraîné des lapins résistants au MYXV et des variantes virales atténuées. Néanmoins, MYXV fournit un outil de laboratoire précieux pour l’étude de la danse mal comprise entre les agents infectieux et les transformations moléculaires utilisées par les espèces pour les contrecarrer.

« Chaque fois qu’un virus passe d’une espèce hôte à une autre, nous apprenons quelque chose de nouveau sur Mère Nature », déclare McFadden. « Dans le cas de MYXV-Tol, nous avons appris que l’acquisition d’un seul nouveau gène viral permettait à cette nouvelle souche virale d’accéder à une nouvelle espèce hôte qui était auparavant résistante au virus ».

Nouveau virus sur le bloc

Les preuves suggèrent que les lièvres ibériques ont longtemps été exposés au MYXV ou à un virus similaire depuis au moins les années 1990, sans qu’aucune épidémie de myxomatose ne se produise. Ensuite, une souche virale modifiée connue sous le nom de MYXV-Tol est apparue, apparemment sortie de nulle part. Cette nouvelle variante a montré une grande similitude avec la forme précédemment endémique du virus, connue sous le nom de MYXV-Lau, avec une exception génomique notable. La nouvelle souche avait acquis une petite suite de nouveaux gènes, qu’elle avait acquis par recombinaison avec un poxvirus encore non identifié. Le résultat a été une variante suralimentée qui s’est avérée à la fois infectieuse et hautement mortelle pour les lièvres vivant dans la péninsule ibérique, tuant des centaines d’entre eux à partir de l’automne 2018.

Parmi les gènes trouvés dans la variante MYXV-Tol se trouvait un gène codant pour une protéine connue sous le nom de M159. La nouvelle étude explore cette protéine unique en tant que coupable possible de la capacité de saut d’espèce de MYXV-Tol. Les chercheurs ont examiné en laboratoire des lignées cellulaires de lapin, de lièvre et de cellules humaines exposées à des variants de MYXV avec et sans la protéine M159.

Alors que les souches contenant la nouvelle protéine ne semblaient pas plus infectieuses pour les cellules de lapins européens, les souches contenant M159 étaient désormais hautement infectieuses pour les cellules de lièvres européens, alors que les souches sans la protéine ne l’étaient pas, faisant de M159 l’ingrédient clé permettant à MYXV de traverser la barrière des espèces.

L’étude a également testé deux lignées de cellules cancéreuses humaines qui sont normalement résistantes au MYXV, en les exposant à la version améliorée du M159. Les résultats ont été spectaculaires. Les cellules humaines du cancer du pancréas et du mélanome sont généralement semi-permissives ou non permissives au MYXV, ce qui signifie que le virus se réplique généralement mal dans ces types de cellules. Cependant, lorsque la protéine M159 a été insérée dans la souche MYXV-Lau, la réplication virale dans les deux lignées cellulaires cancéreuses a été considérablement améliorée, ce qui suggère que la protéine pourrait être utilisée pour améliorer MYXV en tant qu’agent anticancéreux contre certaines classes de tumeurs humaines.

D’autres recherches promettent de jeter un nouvel éclairage sur la variante hautement pathogène MYXV-Tol ainsi que d’éclairer les mécanismes utilisés par d’autres poxvirus pour se répandre dans de nouvelles espèces animales, y compris les humains.