Comment le fondule à vie courte pourrait révéler les principes du vieillissement humain

Au début de la pandémie de COVID-19, les stagiaires du Wu Tsai Neurosciences Institute, Jingxun Chen et Emma Costa, ont trouvé une façon inhabituelle de passer le temps pendant le confinement.

Alors que certains levains cuits au four et d’autres apprenaient la guitare, Chen et Costa ont recruté leurs familles pour aider à construire des mangeoires à poissons automatisées.

« C’était un projet tellement familial, laissez-moi vous dire », a déclaré Chen, postdoctorant dans le groupe de recherche d’Anne Brunet. « J’avais toute ma famille qui construisait des mangeoires avec moi. Nous avions des stations de soudage à différents endroits de notre maison. Mon père faisait une section, ma mère les assemblait. »

Cette industrie artisanale a été motivée par une collaboration ambitieuse entre le groupe de recherche de Brunet et le laboratoire voisin de Tony Wyss-Coray, où Costa est un étudiant diplômé, pour résoudre des questions séculaires sur la biologie du vieillissement lui-même en étudiant l’Afrique remarquablement éphémère. fondule turquoise.

Alors que le bâtiment des neurosciences de Stanford commençait à rouvrir pour les chercheurs, les collaborateurs sont retournés dans l’environnement d’ingénierie plus propice du laboratoire partagé Vincent VC Woo Sandbox de Wu Tsai Neuro. Après avoir terminé un système sans précédent pour étudier le vieillissement du killifish de l’éclosion à la tombe, l’équipe vise maintenant à découvrir les secrets de l’allongement de notre propre durée de vie en bonne santé.

Une étude détaillant le projet a été publiée le 19 décembre 2022 dans eVie.

Manger sainement, vieillir en bonne santé

Partout où vous regardez, il semble y avoir un nouveau programme « basé sur la science » pour vous frayer un chemin vers une vie plus longue et meilleure. Du régime méditerranéen à base de poisson et de légumineuses au « jeûne intermittent » sceptique au petit-déjeuner, on croit de plus en plus que la mise en ordre de nos plans de repas pourrait être la clé pour atteindre un âge avancé en bonne santé.

Bien qu’il existe des preuves partielles de certaines de ces affirmations, il est difficile de les tester rigoureusement. La raison? Les humains vivent trop longtemps. Il faudrait des décennies pour mener les études sur la durée de vie nécessaires pour démêler la relation entre la durée de vie et l’alimentation. Mais c’est précisément le problème auquel s’attaque aujourd’hui la collaboration de Brunet et Wyss-Coray, qui vise à s’attaquer à la tâche herculéenne d’étudier comment les facteurs externes liés à l’âge façonnent l’ensemble de notre durée de vie, y compris comment nous vieillissons et, en fin de compte, comment nous mourir.

L’équipe s’est tournée vers le fondule, qui, au cours de sa brève durée de vie de quatre à six mois, présente bon nombre des mêmes processus pathologiques liés à l’âge que ceux observés chez l’homme. En remplaçant les sujets humains par ces poissons éphémères, les groupes Brunet et Wyss-Coray sont libres de poursuivre ce qui serait autrement un projet de recherche impossible : suivre tous les aspects de la durée de vie de centaines de fondules à la fois, du berceau à la tombe, en le processus obtenant une version hautement condensée du processus de vieillissement humain qui dure depuis des décennies.

« Nous sommes très chanceux de travailler avec le laboratoire Brunet et d’exploiter la puissance de cette étude de courte durée sur le vieillissement des vertébrés et son impact potentiel sur le cerveau », a déclaré Wyss-Coray, qui dirige l’initiative Phil et Penny Knight pour la résilience cérébrale à Stanford. et voit le killifish comme une source de promesses pour découvrir potentiellement « des interventions de vieillissement traitables et traduisibles ».

Les chercheurs ont déjà utilisé d’autres modèles d’animaux vertébrés pour étudier le vieillissement, mais aucun n’est aussi facilement évolutif que le killifish. Pour Brunet, c’est cette évolutivité, combinée aux outils génétiques que l’équipe a mis au point, notamment le séquençage du génome du poisson et l’application de l’édition de gènes CRISPR, qui font de la créature un modèle si convaincant.

« C’est une période passionnante », a déclaré Brunet. « Ces caractéristiques aideront à identifier de nouveaux principes sous-jacents au vieillissement des vertébrés. »

Et c’est là que les mangeoires à poisson entrent en jeu

Pour nourrir et surveiller des centaines de killifish 24 heures sur 24, 7 jours sur 7, il faudrait une armée d’étudiants diplômés aux yeux troubles pour rester debout toute la nuit, chaque nuit, pendant des mois ou des années. Pour rendre cet effort ambitieux possible, le laboratoire Brunet a développé un système automatisé de soins et d’observation pour suivre les influences sur le vieillissement des poissons tout au long de leur vie. Au cœur de ce système se trouve un système d’alimentation personnalisable développé par Andrew McKay, un ancien étudiant diplômé du laboratoire Brunet qui travaille maintenant chez Genentech et est l’auteur principal du nouveau eVie étudier. Le système permet aux chercheurs d’automatiser l’alimentation 24 heures sur 24 tout en contrôlant et en surveillant exactement ce que les poissons mangent et quand.

Chaque réservoir de killifish est équipé d’un disque rotatif alimenté par batterie, qui prend la nourriture à une extrémité du chargeur et la distribue à l’autre. Lorsque les aliments tournent autour de la mangeoire, ils passent entre un capteur de lumière de base comprenant une LED et une photorésistance. La nourriture empêche la LED de briller sur la photorésistance, enregistrant automatiquement une rotation d’alimentation dans la base de données de l’équipe.

Comme la plupart des laboratoires de biologie, le laboratoire Brunet n’est pas configuré pour des projets d’ingénierie élaborés, donc une fois que le Stanford Neurosciences Building a été rouvert aux chercheurs, Chen, Costa et un troisième postdoc du laboratoire Wyss-Coray, Ian Guldner, ont décidé d’en profiter du Sandbox Lab de Wu Tsai Neuro. Le laboratoire, un espace collaboratif à usage général dans l’installation de neurosciences, a fourni suffisamment d’espace pour développer le système et produire des chargeurs automatisés, d’abord pour une preuve de concept, puis pour des expériences supplémentaires. Le laboratoire Brunet a associé ce système d’alimentation à un système de surveillance vidéo complet, de sorte que les chercheurs ont pu non seulement dicter ce que ces poissons mangeaient, mais également suivre leur croissance, leur vieillissement et leur déclin au fil du temps.

Dans leur nouveau eVie étude, le laboratoire Brunet, en collaboration avec le laboratoire Wyss-Coray, a utilisé le système d’alimentation pour démontrer l’impact de l’alimentation sur la durée de vie du fondule. En configurant la mangeoire pour limiter la quantité et le moment où le fondule mangeait, les chercheurs ont découvert que le fondule mâle dont le régime alimentaire était restreint avait en fait tendance à vivre plus longtemps, tandis que le fondule femelle vivait la même durée de vie, quel que soit l’apport alimentaire.

Bien sûr, l’alimentation n’est pas seulement importante en tant que facteur affectant le vieillissement, c’est aussi un outil utile pour mesurer le vieillissement. En utilisant le système de surveillance vidéo pour enregistrer le comportement de ces poissons à des moments clés tout au long de leur vie, les collaborateurs ont pu mettre en place un test d’apprentissage associatif, dans lequel ils ont entraîné le killifish à associer la chute automatisée de nourriture à une lumière LED rouge. . En surveillant cette capacité d’apprentissage tout au long de la vie du killifish, l’équipe cherche à comprendre comment la forme cognitive change avec l’âge.

Ces données de base serviront désormais de point de comparaison précieux pour la poursuite par l’équipe d’interventions qui pourraient aider à maintenir la forme cognitive pendant la vieillesse.

« Avec cette étude, le système d’alimentation a été particulièrement utile, car nous pouvions le programmer pour nourrir les poissons autant de fois que nous le voulions », a déclaré Chen. Cela fait du système une grande amélioration par rapport aux modèles commerciaux actuellement disponibles, a déclaré Chen, qui ne peuvent distribuer de la nourriture qu’en quantités prédéfinies, ce qui aurait considérablement limité la capacité du laboratoire à concevoir les études très précises qu’il espère poursuivre à l’avenir.

Une base pour comprendre le cours du vieillissement naturel

Et ce n’est pas seulement l’alimentation que le laboratoire Brunet espère mesurer. Ces systèmes de surveillance et d’alimentation permettent au laboratoire de concevoir des projets à volume élevé et d’une durée de vie de toutes sortes. Un projet sur lequel Chen, Costa et Guldner travaillent : un atlas de séquençage d’ARN de killifish.

Le projet enregistre les données d’ARNm dans les tissus d’organes appartenant au fondule à différents stades de la vie. Tentative réussie chez la souris, l’objectif est de comprendre comment les principales caractéristiques du processus de vieillissement du fondule – les mêmes caractéristiques que l’on trouve chez l’homme – peuvent à la fois différer et être interconnectées entre les organes du fondule.

« En testant comment différents organes vieillissent chez le même animal, nous pouvons fournir une base pour comprendre le cours du vieillissement naturel », a déclaré Costa. « Cela fournit une base pour comparer l’efficacité de différentes méthodes d’allongement de la durée de vie. »

Chen et Costa utilisent chacun cette puissante plateforme de recherche sur la durée de vie pour poursuivre leurs propres questions sur la biologie du vieillissement.

Pour sa part, Chen étudie comment l’accouplement affecte le vieillissement et la durée de vie des vertébrés. Des études antérieures ont démontré que l’accouplement raccourcit la durée de vie des invertébrés tels que les mouches des fruits, et Chen s’intéresse à la conception d’études centrées sur le killifish pour aider à comprendre comment cela fonctionne.

« J’espère mettre en lumière » l’histoire sexuelle « , qui est une composante importante de l’histoire de la vie d’un organisme que de nombreuses études sur le vieillissement ignorent », a déclaré Chen. « Je veux motiver un meilleur suivi clinique des antécédents sexuels, afin que nous puissions mieux étudier son rôle dans le vieillissement humain. »

Costa, quant à lui, s’intéresse à l’impact du vieillissement lui-même, en particulier sur le système immunitaire des vertébrés.

« À mesure que les humains vieillissent, nous sommes souvent moins capables de développer des réponses immunitaires efficaces et sommes plus sensibles à l’inflammation et aux troubles auto-immuns », a déclaré Costa. Comprendre comment cela fonctionne chez le killifish peut aider les chercheurs à concevoir des moyens de préserver l’efficacité du système immunitaire à mesure que nous vieillissons.

Le laboratoire est encore loin de comprendre exactement comment le jeûne intermittent ou le régime méditerranéen nous aide à mieux vieillir, ou même pourquoi. Mais ils restent avides de réponses – et avec l’aide d’un animal inhabituel et de beaucoup d’ingénierie, ils sont fermement à la recherche.