Comment le facteur de croissance Midkine supprime l’AMPK pendant la progression du cancer

Un groupe de recherche dirigé par le professeur Piao Hailong du Dalian Institute of Chemical Physics (DICP) de l’Académie chinoise des sciences (CAS) a découvert une nouvelle fonction du facteur de croissance Midkine pour supprimer la Liver Kinase B1 / AMP-Activated Protein Kinase (LKB1 -AMPK) de manière intracellulaire non canonique.

Ils ont découvert qu’en perturbant le complexe LKB1-STRAD-Mo25 (STRAD : STE20-Related Kinase Adaptor), Midkine diminuait l’activité de LKB1 et atténuait la phosphorylation de l’AMPK pour favoriser la prolifération des cellules cancéreuses et la progression tumorale.

Cette étude a été publiée dans Mort cellulaire et maladie le 29 avril.

Midkine appartient au facteur de croissance de la famille des pléiotrophines et participe à divers processus physiologiques. L’expression de Midkine est régulée positivement dans différents types de malignité humaine.

Comme d’autres facteurs de croissance, Midkine est sécrétée dans l’espace extracellulaire après clivage du peptide signal. Habituellement, la Midkine sécrétée est considérée comme un ligand, qui se lie à différents récepteurs transmembranaires pour induire une signalisation intracellulaire.

Bien que quelques études aient rapporté que la Midkine sécrétée peut être transportée dans les cellules par endocytose, on ne sait toujours pas si la Midkine intracellulaire remplit des fonctions biologiques.

Dans cette étude, les chercheurs ont découvert que la relocalisation de Midkine était très efficace et que la Midkine intériorisée était principalement détectée dans le cytoplasme, indiquant une fonction intracellulaire non signalée de Midkine.

Les chercheurs se sont concentrés sur la signalisation AMPK et ont découvert que Midkine supprimait la phosphorylation de l’AMPK au site Thr172 de la sous-unité α. Cela a entraîné l’inactivation de l’AMPK de manière dépendante intracellulaire, et lorsque Midkine a été détenu dans l’espace extracellulaire par l’héparine, la répression de Midkine en AMPK a été soulagée.

De plus, ils ont découvert que Midkine supprimait l’activation de l’AMPK via la kinase en amont LKB1. L’analyse par spectrométrie de masse (MS) combinée à un test d’immunoprécipitation a prouvé que Midkine était associée à LKB1 et STRAD pour perturber le complexe LKB1-STRAD-Mo25, qui était indispensable à l’activation de LKB1.

En concevant l’expression de Midkine et de LKB1, les chercheurs ont vérifié que Midkine favorisait la prolifération des cellules cancéreuses via l’axe LKB1-AMPK. L’analyse des données cliniques a également confirmé que l’expression de Midkine était négativement liée à l’activité de l’AMPK et au pronostic du patient.