Comment E. coli se défend contre les antibiotiques

Imaginez que vous avez très mal à la gorge. Vous êtes malade, vous avez mal à la gorge et une visite chez le médecin confirme que la douleur est due à une infection bactérienne. Vous recevez une prescription d’antibiotiques, qui soulagent rapidement votre mal de gorge. Vous êtes satisfait que le traitement ait fonctionné, mais comment les bactéries ont-elles vécu la situation ?

« Le traitement antibiotique provoque des dommages à la bactérie. Ces dommages peuvent prendre la forme de nombreuses choses différentes, mais ils impliquent souvent des dommages au matériel génétique, à l’ADN et activent une réponse SOS chez la bactérie », explique Bergum, du Département. de médecine clinique et moléculaire.

Elle a étudié comment la bactérie pathogène Escherichia coli réagit lorsqu’elle est exposée à de petites quantités non mortelles de l’antibiotique Ciprofloxacine.

La ciprofloxacine est actuellement l’un des antibiotiques les plus utilisés au monde et agit en attaquant l’ADN des cellules bactériennes.

« Il se lie à une protéine qui aide à maintenir la structure appropriée de l’ADN, en coupant et en épissant les brins d’ADN. Ceci est nécessaire car la copie et la lecture de l’ADN créent un stress sur la molécule d’ADN », explique Bergum.

Réparations initiales

En d’autres termes, la protéine maintient le brin d’ADN en ordre pendant que la cellule bactérienne continue de fonctionner. Lorsque la bactérie est sur le point de se diviser, elle garantit que la réplication de l’ADN se produit de manière sûre et ordonnée. Cependant, lorsque l’antibiotique se lie à la protéine, cette fonction est empêchée et les choses deviennent plutôt chaotiques.

« Des dommages à l’ADN se produisent alors, notamment la formation de simples brins d’ADN incomplet à l’intérieur de la cellule », explique Bergum.

Lorsque ces brins individuels se forment, c’est comme allumer une allumette sous un détecteur de fumée. D’autres protéines détectent les fragments d’ADN endommagés et l’alarme se déclenche. C’est une situation dramatique pour les cellules bactériennes, visible également à l’œil nu.

« Tout le monde est aux commandes. De nombreuses activités courantes de la bactérie, telles que la réplication, sont suspendues. Cela se reflète dans le changement de forme de la bactérie. Habituellement, les bactéries E. coli ont la forme d’un bâtonnet, mais lorsqu’elles sont exposées à la ciprofloxacine, , ils deviennent de longs filaments. Les bactéries ont pour priorité de réparer les dégâts. »

S’ils ne parviennent pas à réparer parfaitement les dégâts, ils passeront à l’étape suivante.

« Si les réparations sont inefficaces, le dernier recours consiste à modifier l’ADN. C’est alors qu’elles mulent. Cette réponse aide les bactéries à s’adapter et à devenir résistantes aux antibiotiques », explique Bergum.

Développer une résistance

Normalement, un traitement antibiotique est administré à des doses si élevées que les dommages causés à l’ADN sont trop importants pour être réparés. Cependant, au département de médecine clinique et moléculaire du NTNU, les chercheurs souhaitent découvrir ce qui se passe lorsque les bactéries gagnent réellement la lutte contre l’antibiotique grâce à leur réponse SOS.

Il est important de savoir exactement comment se déroulent les processus de réparation et les mutations afin de lutter contre la résistance aux antimicrobiens. Bergum et ses collègues ont donc choisi d’examiner à la fois comment les « gènes SOS » sont activés et comment les bactéries utilisent des protéines et des petites molécules pour réparer les dommages causés par l’antibiotique.

Leur papier est publié dans la revue Frontières de la microbiologie.

« Lorsque l’alarme retentit, 60 gènes différents sont activés à l’intérieur de la cellule. On pensait auparavant que les gènes étaient activés à des moments différents, ce qui signifie que les gènes utilisés pour produire les protéines nécessaires à la phase initiale du travail de réparation étaient activés en premier, puis le prochain ensemble de gènes est activé.

Cependant, les chercheurs du NTNU ont découvert que tous les gènes sont activés en même temps. « La régulation ne s’effectue pas au niveau des gènes, mais au niveau des protéines, et c’est une nouvelle connaissance », explique Bergum.

« Nos résultats sont différents de ceux produits par d’autres études. Cela peut être dû au fait que nous avons cultivé les bactéries dans un bioréacteur, où nous avons un contrôle total sur les conditions de croissance. Cela nous donne des résultats plus faciles à reproduire. »

Contribuer aux nouveaux médicaments

Les chercheurs ont utilisé des méthodes permettant de mesurer l’activation des gènes, des protéines et des petites molécules.

« Cette étude est la première à avoir examiné simultanément les trois niveaux de réponse SOS. Nous avons également effectué des mesures fréquentes, d’une minute après l’exposition des bactéries aux antibiotiques jusqu’à deux heures plus tard. Cela permet de bien comprendre la chronologie », explique Bergum.

On pourrait alors penser que prévenir le développement d’une résistance ne devrait pas être un problème, car il suffit pour cela de s’assurer d’une dose suffisamment importante d’antibiotique. Toutefois, selon Bergum, ce n’est pas si simple.

« Lors du traitement d’une infection, toutes les bactéries ne seront pas exposées à l’antibiotique dans la même mesure. Cela pourrait être dû à une absorption différente entre les différents tissus et au fait que certaines bactéries sont naturellement plus résistantes. Par conséquent, certaines bactéries peuvent développer une résistance. »

Les bactéries peuvent également développer une résistance dans la nature.

« Il y a beaucoup d’antibiotiques dans l’eau et les eaux usées, mais à faibles doses. Il est donc important de réduire l’utilisation d’antibiotiques », explique Bergum.

Les nouvelles connaissances sur le fonctionnement de la réponse SOS seront utiles au développement de nouveaux médicaments.

« Le monde a besoin de nouveaux antibiotiques et de davantage de connaissances sur les mécanismes de résistance. En en apprenant davantage sur le fonctionnement de la réponse SOS, il est possible de développer des substances qui attaquent ces mécanismes. Ces substances, appelées inhibiteurs, peuvent ensuite être administrées avec des antibiotiques comme la ciprofloxacine. pour empêcher le développement d’une résistance », explique Bergum.