L’utilisation de nanoparticules pour administrer des médicaments contre le cancer offre un moyen de frapper les tumeurs avec de fortes doses de médicaments tout en évitant les effets secondaires nocifs qui accompagnent souvent la chimiothérapie. Cependant, jusqu’à présent, seule une poignée de médicaments anticancéreux à base de nanoparticules ont été approuvés par la FDA.
Une nouvelle étude du MIT et du Broad Institute des chercheurs du MIT et de Harvard pourrait aider à surmonter certains des obstacles au développement de médicaments à base de nanoparticules. L’analyse par l’équipe des interactions entre 35 types différents de nanoparticules et près de 500 types de cellules cancéreuses a révélé des milliers de traits biologiques qui influencent si ces cellules absorbent différents types de nanoparticules.
Les résultats pourraient aider les chercheurs à mieux adapter leurs particules de délivrance de médicaments à des types spécifiques de cancer ou à concevoir de nouvelles particules qui tirent parti des caractéristiques biologiques de types particuliers de cellules cancéreuses.
« Nous sommes enthousiasmés par nos découvertes car ce n’est vraiment que le début – nous pouvons utiliser cette approche pour déterminer quels types de nanoparticules sont les meilleurs pour cibler certains types de cellules, du cancer aux cellules immunitaires et à d’autres types de cellules d’organes saines et malades. Nous apprenons comment la chimie de surface et d’autres propriétés des matériaux jouent un rôle dans le ciblage », déclare Paula Hammond, professeure au MIT Institute, chef du département de génie chimique et membre du Koch Institute for Integrative Cancer Research du MIT.
Hammond est l’auteur principal de la nouvelle étude, qui apparaît dans La science. Les auteurs principaux de l’article sont Natalie Boehnke, postdoctorante au MIT qui rejoindra bientôt la faculté de l’Université du Minnesota, et Joelle Straehla, chercheuse clinique Charles W. et Jennifer C. Johnson à l’Institut Koch, enseignante à la Harvard Medical School, et oncologue pédiatrique au Dana-Farber Cancer Institute.
Interactions cellule-particule
Le laboratoire de Hammond a déjà développé de nombreux types de nanoparticules qui peuvent être utilisées pour administrer des médicaments aux cellules. Des études dans son laboratoire et d’autres ont montré que différents types de cellules cancéreuses réagissent souvent différemment aux mêmes nanoparticules. Boehnke, qui étudiait le cancer de l’ovaire lorsqu’elle a rejoint le laboratoire de Hammond, et Straehla, qui étudiait le cancer du cerveau, ont également remarqué ce phénomène dans leurs études.
Les chercheurs ont émis l’hypothèse que les différences biologiques entre les cellules pourraient être à l’origine de la variation de leurs réponses. Pour comprendre quelles pourraient être ces différences, ils ont décidé de poursuivre une étude à grande échelle dans laquelle ils pourraient examiner un grand nombre de cellules différentes interagissant avec de nombreux types de nanoparticules.
Straehla avait récemment entendu parler de la plateforme PRISM du Broad Institute, qui a été conçue pour permettre aux chercheurs de dépister rapidement des milliers de médicaments sur des centaines de types de cancer différents en même temps. Avec la collaboration instrumentale d’Angela Koehler, professeure agrégée de génie biologique au MIT, l’équipe a décidé d’essayer d’adapter cette plate-forme pour dépister les interactions cellule-nanoparticule au lieu des interactions cellule-médicament.
« En utilisant cette approche, nous pouvons commencer à nous demander s’il y a quelque chose dans la signature génotypique d’une cellule qui prédit le nombre de nanoparticules qu’elle va absorber », explique Boehnke.
Pour leur dépistage, les chercheurs ont utilisé 488 lignées de cellules cancéreuses provenant de 22 tissus d’origine différents. Chaque type de cellule est « barcode » avec une séquence d’ADN unique qui permet aux chercheurs d’identifier les cellules plus tard. Pour chaque type de cellule, de vastes ensembles de données sont également disponibles sur leurs profils d’expression génique et d’autres caractéristiques biologiques.
Du côté des nanoparticules, les chercheurs ont créé 35 particules, dont chacune avait un noyau constitué soit de liposomes (particules constituées de nombreuses molécules grasses appelées lipides), d’un polymère appelé PLGA ou d’un autre polymère appelé polystyrène. Les chercheurs ont également recouvert les particules de différents types de molécules protectrices ou de ciblage, notamment des polymères tels que le polyéthylène glycol, des anticorps et des polysaccharides. Cela leur a permis d’étudier l’influence à la fois de la composition du cœur et de la chimie de surface des particules.
En collaboration avec des scientifiques du Broad Institute, dont Jennifer Roth, directrice du laboratoire PRISM, les chercheurs ont exposé des pools de centaines de cellules différentes à l’une des 35 nanoparticules différentes. Chaque nanoparticule avait une étiquette fluorescente, de sorte que les chercheurs pouvaient utiliser une technique de tri cellulaire pour séparer les cellules en fonction de la quantité de fluorescence qu’elles dégageaient après une exposition de quatre ou 24 heures.
Sur la base de ces mesures, chaque lignée cellulaire s’est vu attribuer un score représentant son affinité pour chaque nanoparticule. Les chercheurs ont ensuite utilisé des algorithmes d’apprentissage automatique pour analyser ces scores ainsi que toutes les autres données biologiques disponibles pour chaque lignée cellulaire.
Cette analyse a donné des milliers de caractéristiques, ou biomarqueurs, associés à une affinité pour différents types de nanoparticules. Bon nombre de ces marqueurs étaient des gènes qui codent pour la machinerie cellulaire nécessaire pour lier les particules, les amener dans une cellule ou les traiter. Certains de ces gènes étaient déjà connus pour être impliqués dans le trafic de nanoparticules, mais beaucoup d’autres étaient nouveaux.
« Nous avons trouvé des marqueurs auxquels nous nous attendions, et nous en avons également trouvé beaucoup plus qui n’ont vraiment pas été explorés. Nous espérons que d’autres personnes pourront utiliser cet ensemble de données pour aider à élargir leur vision de la façon dont les nanoparticules et les cellules interagissent », a déclaré Straehla.
Absorption de particules
Les chercheurs ont choisi l’un des biomarqueurs qu’ils ont identifiés, une protéine appelée SLC46A3, pour une étude plus approfondie. L’écran PRISM avait montré que des niveaux élevés de cette protéine étaient corrélés à une très faible absorption de nanoparticules à base de lipides. Lorsque les chercheurs ont testé ces particules dans des modèles murins de mélanome, ils ont trouvé la même corrélation. Les résultats suggèrent que ce biomarqueur pourrait être utilisé pour aider les médecins à identifier les patients dont les tumeurs sont plus susceptibles de répondre aux thérapies à base de nanoparticules.
Maintenant, les chercheurs tentent de découvrir le mécanisme de la façon dont SLC46A3 régule l’absorption des nanoparticules. S’ils pouvaient découvrir de nouvelles façons de diminuer les niveaux cellulaires de cette protéine, cela pourrait aider à rendre les tumeurs plus sensibles aux médicaments transportés par les nanoparticules lipidiques. Les chercheurs travaillent également à explorer davantage certains des autres biomarqueurs qu’ils ont trouvés.
Cette approche de dépistage pourrait également être utilisée pour étudier de nombreux autres types de nanoparticules que les chercheurs n’ont pas examinés dans cette étude.
« Le ciel est la limite en ce qui concerne les autres biomarqueurs non découverts que nous n’avons tout simplement pas capturés parce que nous ne les avons pas examinés », déclare Boehnke. « J’espère que c’est une source d’inspiration pour que d’autres commencent à regarder leurs systèmes de nanoparticules de la même manière. »
Natalie Boehnke et al, Un criblage groupé massivement parallèle révèle des déterminants génomiques de la livraison de nanoparticules, La science (2022). DOI : 10.1126/science.abm5551
Cette histoire est republiée avec l’aimable autorisation de MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), un site populaire qui couvre l’actualité de la recherche, de l’innovation et de l’enseignement au MIT.