Comme les chromosomes Y disparaissent avec l’âge, les risques cardiaques peuvent augmenter

On sait depuis plus d’un demi-siècle que de nombreux hommes perdent leurs chromosomes Y en vieillissant. Mais personne ne savait si cela comptait vraiment. La perte de Y pourrait simplement être un signe de vieillissement, comme les cheveux gris, sans pertinence clinique.

Cependant, les chercheurs rapportent maintenant que cela pourrait jouer un rôle. Beaucoup.

Une nouvelle étude sur des souris mâles génétiquement modifiées pour perdre leurs chromosomes Y apporte quelques éclaircissements. L’étude, publiée jeudi dans la revue Science, a révélé que chez ces souris, lorsque le chromosome Y était retiré des cellules sanguines, du tissu cicatriciel s’accumulait dans le cœur, entraînant une insuffisance cardiaque et une durée de vie raccourcie.

Parce qu’il y avait une relation directe de cause à effet entre la perte de Y et les symptômes du vieillissement chez les souris, l’étude soutient l’idée que la même chose peut se produire chez les hommes. Les chercheurs ont documenté une augmentation du risque de maladies chroniques telles que les maladies cardiaques et le cancer associées à la perte du chromosome Y dans de nombreuses études au fil des ans, y compris la nouvelle qui a utilisé les données d’une vaste étude génétique de la population britannique. La perte de Y pourrait même expliquer une partie de la différence de durée de vie entre les hommes et les femmes, affirment les auteurs de l’étude Science.

D’autres enquêteurs sans rapport avec le travail ont été impressionnés.

« Les auteurs ont vraiment réussi ici », a déclaré le Dr. Ross Levine, chef associé de la recherche translationnelle au Memorial Sloan Kettering Cancer Center. « C’est un travail super important. »

L’inspiration pour la nouvelle recherche est venue lorsque Lars Forsberg, chercheur à l’Université d’Uppsala, a rencontré un ancien professeur dans un bus à Uppsala, en Suède, en 2013. Ils ont commencé à parler et le professeur a dit que le Dr. Forsberg a découvert que les chromosomes Y des mouches des fruits étaient plus importants qu’on ne le pensait auparavant.

docteur Forsberg était fasciné. Il n’avait jamais accordé beaucoup d’attention à la perte du chromosome Y. Les mâles ont un X et un Y (les femelles ont deux X), et presque tous les gènes utilisés par les cellules mâles sont des gènes sur le X. Forsberg partageait l’opinion commune selon laquelle le chromosome Y était à peu près un désert génétique.

Au moins 40 % des hommes perdent le chromosome Y dans certaines de leurs cellules sanguines avant l’âge de 70 ans. Et à l’âge de 93 ans, au moins 57 % en ont perdu une partie.

Le chromosome est sporadiquement perdu des cellules sanguines pendant la division cellulaire, lorsqu’il est expulsé de certaines cellules puis se désintègre. Les chercheurs appellent le résultat une perte en mosaïque de Y.

Il n’y a pas d’autre option que d’arrêter de fumer pour réduire le risque de perdre le chromosome Y. Et la condition n’a rien à voir avec les hommes ayant des niveaux inférieurs de testostérone dans leur corps à mesure qu’ils vieillissent. Prendre des suppléments de testostérone n’aurait aucun effet et n’inverserait pas les effets.

Curieux de l’idée que son professeur avait proposée, le Dr. Forsberg est retourné à son ordinateur et a examiné les données de 1 153 hommes vieillissants dans une vaste étude suédoise, l’étude longitudinale d’Uppsala sur les hommes vieillissants.

« J’ai eu les données en quelques heures et j’étais comme, ‘Wow' », a déclaré le Dr. Forsberg « J’ai vu que les hommes avec une perte de Y dans une grande partie de leurs cellules sanguines survivaient deux fois moins longtemps, 5,5 ans contre 11,1 ans. »

« Vous pouvez imaginer ma surprise », a-t-il déclaré. « Bien sûr, j’ai tout refait. »

La découverte s’est poursuivie et il a publié un article dans la revue Nature Genetics en 2014, rapportant que l’augmentation des taux de mortalité et des diagnostics de cancer était associée à une perte du chromosome Y dans les cellules sanguines.

Il s’est rapidement formé et est devenu copropriétaire de la société Cray Innovation pour tester les hommes pour la perte de Y.

D’autres chercheurs ont commencé à publier des analyses similaires. Une vingtaine d’articles indépendants ont rapidement montré des liens entre la perte du chromosome Y dans les cellules sanguines et les maladies cardiaques, l’espérance de vie raccourcie et diverses maladies liées à l’âge telles que les tumeurs solides et le cancer du sang.

À ce moment-là, le Dr. Forsberg par Kenneth Walsh, directeur du Centre de biologie hématovasculaire de l’École de médecine de l’Université de Virginie. docteur Walsh s’est intéressé à la perte du chromosome Y en raison de ses travaux sur un autre type de perte génétique qui survient avec l’âge : une augmentation des mutations cancéreuses dans les cellules sanguines appelées CHIP. Les personnes atteintes de CHIP ont un risque plus élevé de maladie cardiaque et de cancer, ce que le Dr. Levine a organisé la création d’une clinique CHIP à Sloan Kettering.

En janvier, le Dr. Pradeep Natarajan, directeur de la cardiologie préventive au Massachusetts General Hospital, et d’autres ont créé TenSixteen Bio pour développer un test peu coûteux pour CHIP et rechercher des traitements pour prévenir ses conséquences.

Mais, a noté le Dr. Walsh, les mutations CHIP ne sont qu’une petite partie des changements génétiques qui surviennent avec le vieillissement.

« Quel est le reste de ce gâteau? » Il a demandé. Il s’est inquiété des chromosomes Y et a commencé à concevoir un moyen de déterminer s’il y avait un lien de cause à effet direct entre la perte de Y dans les cellules sanguines et la maladie. Cela a conduit à son étude avec des souris.

Au début, les souris semblaient bien, a déclaré le Dr. Walsh, mais « ils ont mal vieilli ». Leur espérance de vie a été raccourcie et ils ont développé des tissus cicatriciels dans leur cœur, leurs reins et leurs poumons, y compris une insuffisance cardiaque non ischémique, un type qui n’est pas le résultat d’une crise cardiaque et dont la cause est mal connue. Les capacités mentales des animaux ont également été réduites.

En collaboration avec le dr. Forsberg a examiné le Dr. Walsh a ensuite utilisé les données de la UK Biobank impliquant 223 173 hommes.

Les hommes avec une perte de mosaïque de Y avaient un risque accru de 41% de mourir de toute cause au cours d’un suivi de sept ans et un risque accru de 31% de mourir d’une maladie cardiovasculaire. Plus il y a de cellules qui ont perdu des chromosomes Y, plus le risque est grand.

Mais le travail pose également la question : qu’en est-il des femmes ? Vous perdez un de vos deux chromosomes X ? Et qu’en est-il des femmes atteintes du syndrome de Turner ? Ils naissent avec un seul chromosome X, ce qui fait de toutes leurs cellules l’équivalent du groupe aléatoire de cellules sanguines chez les hommes qui perdent leur Y.

Les femmes peuvent perdre un chromosome X en vieillissant, a déclaré le Dr. Walsh, mais pas aussi souvent que les hommes perdent leur Y. Hormis une association avec la leucémie lymphoïde, les données de la UK Biobank n’ont montré aucun risque pour la santé des femmes qui ont perdu un X. Mais d’autres études sont nécessaires, a déclaré le Dr. Walch.

Le syndrome de Turner est différent. Les femmes atteintes de la maladie partagent en fait certains des mêmes risques pour la santé que les hommes qui ont perdu leurs chromosomes Y – anomalies cardiovasculaires et insuffisance cardiaque non ischémique. Leur durée de vie moyenne est plus courte que celle des femmes avec deux X.

Il est trop tôt pour dire ce que les hommes devraient faire, à part arrêter de fumer, pour se protéger ou atténuer la perte de leurs chromosomes Y.

Les membres du Dr. Le groupe de Walsh a découvert qu’ils pouvaient protéger le cœur des souris dépourvues du chromosome Y en bloquant le TGF-bêta, une molécule clé impliquée dans la production de tissu cicatriciel.

docteur Stephen Chanock, directeur de la Division de l’épidémiologie du cancer et de la génétique à l’Institut national du cancer, a déclaré que l’étude sur la souris était « vraiment cool ». Cependant, il a noté qu’il n’y a toujours aucune preuve que les médicaments pour bloquer le TGF-bêta sont efficaces chez les hommes qui ont perdu leur Y.

Et pour le moment, il ne sert à rien de tester les hommes pour la perte de Y, a déclaré le Dr. Chanock, ajoutant: « La surinterprétation de ces données à des fins monétaires m’inquiète profondément. »