Des chercheurs dirigés par l’Université Northwestern et l’Université du Wisconsin-Madison ont introduit une approche pionnière visant à lutter contre les maladies neurodégénératives telles que la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson et la sclérose latérale amyotrophique (SLA).
Dans une nouvelle étude, les chercheurs ont découvert une nouvelle façon d’améliorer la réponse antioxydante de l’organisme, essentielle à la protection cellulaire contre le stress oxydatif impliqué dans de nombreuses maladies neurodégénératives.
L’étude publiée aujourd’hui dans la revue Matériaux avancés.
Nathan Gianneschi, professeur de chimie Jacob & Rosaline Cohn au Weinberg College of Arts and Sciences de Northwestern et membre de l’Institut international de nanotechnologie, a dirigé les travaux avec Jeffrey A. Johnson et Delinda A. Johnson de l’Université du Wisconsin-Madison School of Pharmacie.
Cibler les maladies neurodégénératives
La maladie d’Alzheimer, caractérisée par l’accumulation de plaques bêta-amyloïdes et d’enchevêtrements de protéines tau ; la maladie de Parkinson, connue pour sa perte de neurones dopaminergiques et la présence de corps de Lewy ; et la SLA, impliquant la dégénérescence des motoneurones, partagent toutes un fil conducteur commun de stress oxydatif contribuant à la pathologie de la maladie.
L’étude se concentre sur la perturbation de l’interaction protéine-protéine (IPP) Keap1/Nrf2, qui joue un rôle dans la réponse antioxydante de l’organisme. En empêchant la dégradation de Nrf2 grâce à l’inhibition sélective de son interaction avec Keap1, la recherche est prometteuse pour atténuer les dommages cellulaires qui sont à l’origine de ces conditions débilitantes.
« Nous avons établi Nrf2 comme cible principale pour le traitement des maladies neurodégénératives au cours des deux dernières décennies, mais cette nouvelle approche pour activer cette voie est très prometteuse pour développer des thérapies modificatrices de la maladie », a déclaré Jeffrey Johnson.
Limites des thérapeutiques actuelles
L’équipe de recherche s’est penchée sur l’un des aspects les plus difficiles du traitement des maladies neurodégénératives : le ciblage précis des IPP dans la cellule. Les méthodes traditionnelles, notamment les inhibiteurs de petites molécules et les thérapies à base de peptides, ont échoué en raison du manque de spécificité, de stabilité et d’absorption cellulaire.
L’étude introduit une solution innovante : les polymères de type protéine, ou PLP, sont des architectures macromoléculaires en brosse à haute densité synthétisées via la polymérisation par métathèse par ouverture de cycle (ROMP) de monomères à base de norbornényl-peptide. Ces structures globulaires protéomimétiques présentent des chaînes latérales peptidiques bioactives qui peuvent pénétrer dans les membranes cellulaires, présenter une stabilité remarquable et résister à la protéolyse.
Cette approche ciblée pour inhiber l’IPP Keap1/Nrf2 représente un pas en avant significatif. En empêchant Keap1 de marquer Nrf2 pour la dégradation, Nrf2 s’accumule dans le noyau, activant l’élément de réponse antioxydant (ARE) et pilotant l’expression de gènes détoxifiants et antioxydants. Ce mécanisme améliore efficacement la réponse antioxydante cellulaire, offrant ainsi une stratégie thérapeutique puissante contre le stress oxydatif impliqué dans de nombreuses maladies neurodégénératives.
L’innovation derrière les polymères de type protéine
Les PLP, développés par l’équipe de Gianneschi, pourraient représenter une avancée significative dans l’arrêt ou l’inversion des dommages, offrant ainsi l’espoir d’améliorer les traitements et les résultats.
En se concentrant sur le défi de l’activation de processus cruciaux pour la réponse antioxydante de l’organisme, les recherches de l’équipe proposent une nouvelle solution. L’équipe propose une méthode robuste et sélective permettant une protection cellulaire améliorée et offrant une stratégie thérapeutique prometteuse pour une gamme de maladies, notamment les maladies neurodégénératives.
« Grâce à la chimie moderne des polymères, nous pouvons commencer à réfléchir à l’imitation de protéines complexes », a déclaré Gianneschi. « La promesse réside dans le développement d’une nouvelle modalité de conception de produits thérapeutiques. Cela pourrait être un moyen de lutter contre des maladies comme la maladie d’Alzheimer et la maladie de Parkinson, entre autres, pour lesquelles les approches traditionnelles ont connu des difficultés. »
Cette approche représente non seulement une avancée significative dans le ciblage des facteurs de transcription et des protéines désordonnées, mais met également en valeur la polyvalence et le potentiel de la technologie PLP pour révolutionner le développement de produits thérapeutiques. La modularité et l’efficacité de la technologie dans l’inhibition de l’interaction Keap1/Nrf2 soulignent son potentiel d’impact en tant qu’outil thérapeutique, mais également en tant qu’outil d’étude de la biochimie de ces processus.
Une collaboration des esprits
Soulignant la nature collaborative de l’étude, l’équipe de Gianneschi a travaillé en étroite collaboration avec des experts de toutes disciplines, illustrant le riche potentiel de la combinaison de la science des matériaux avec la biologie cellulaire pour relever des défis médicaux complexes.
« Nous avons été contactés par le professeur Gianneschi et ses collègues proposant d’utiliser cette nouvelle technologie PLP dans les maladies neurodégénératives en raison de nos travaux antérieurs sur Nrf2 dans des modèles de la maladie d’Alzheimer, de la maladie de Parkinson, de la SLA et de la maladie de Huntington », a déclaré Jeffrey Johnson. « Nous n’avions jamais entendu parler de cette approche pour l’activation de Nrf2 et avons immédiatement accepté de lancer cet effort de collaboration qui a conduit à la génération d’excellentes données et à cette publication. »
Ce partenariat souligne l’importance de la recherche interdisciplinaire dans le développement de nouvelles modalités thérapeutiques.
Impact
Avec le développement de cette technologie innovante, Gianneschi et ses collègues de l’Institut international de nanotechnologie et du Johnson Lab de l’Université du Wisconsin-Madison ne font pas seulement progresser le domaine de la chimie médicinale, ils ouvrent de nouvelles voies pour lutter contre certains des maladies neurodégénératives les plus difficiles et les plus dévastatrices auxquelles la société est confrontée aujourd’hui. À mesure que ces recherches progressent vers des applications cliniques, elles pourraient bientôt offrir un nouvel espoir aux personnes souffrant de maladies liées au stress oxydatif telles que les maladies d’Alzheimer et de Parkinson.
« En contrôlant les matériaux à l’échelle du nanomètre, nous ouvrons de nouvelles possibilités dans la lutte contre des maladies qui sont plus répandues que jamais, mais qui restent incurables », a déclaré Gianneschi. « Cette étude n’est qu’un début. Nous sommes enthousiasmés par les possibilités alors que nous continuons à explorer et à étendre le développement de médicaments macromoléculaires, capables d’imiter certains aspects des protéines en utilisant notre plateforme PLP. »
Plus d’information:
Kendal P. Carrow et al, Inhibition de l’interaction protéine-protéine Keap1/Nrf2 avec des polymères de type protéine, Matériaux avancés (2024). DOI : 10.1002/adma.202311467