Alors que les souches d’agents pathogènes résistants aux antibiotiques de première ligne deviennent plus courantes dans le monde, les cliniciens se tournent de plus en plus souvent vers des traitements combinés qui dégradent cette résistance comme première option thérapeutique.
On pourrait donc s’attendre à ce que les agents pathogènes résistants aux antibiotiques évoluent pour s’adapter à cette approche. Cependant, des études antérieures ont abouti à des conclusions contradictoires sur la probabilité que cela soit le cas.
Dans une étude publié dans Communications naturellesdes chercheurs de l’Université Duke ont découvert le mécanisme à l’origine de ces divergences : le niveau d’« égoïsme » de la bactérie. Ces informations fournissent des conseils aux cliniciens sur la meilleure manière d’adapter ces traitements combinés à différents agents pathogènes, de minimiser la sélection de résistance et de formuler de nouveaux inhibiteurs de résistance aux antibiotiques.
« Des études récentes ont montré une multiplication par deux de la prévalence d’agents pathogènes résistants aux antibiotiques dans le sud des États-Unis sur une période de cinq ans seulement », a déclaré Lingchong You, professeur émérite James L. Meriam de génie biomédical à Duke. « Mais ce n’est que la pointe de l’iceberg. Il s’agit d’un problème mondial. Alors que les médecins se tournent de plus en plus souvent vers des traitements combinés, nous devons comprendre comment les mettre en œuvre au mieux pour minimiser la sélection de résistance. »
La classe d’antibiotiques la plus utilisée dans le monde, qui comprend des médicaments courants comme la pénicilline, sont les antibiotiques bêta-lactamines. Il s’agit également de la classe d’antibiotiques à laquelle les bactéries sont les plus susceptibles d’avoir développé une résistance.
Plutôt que de muter pour éviter les antibiotiques, les bactéries deviennent résistantes aux bêta-lactamines en créant une enzyme qui dégrade le médicament. Pour combattre cette résistance, les chercheurs créent des produits pharmaceutiques qui attaquent et inhibent l’enzyme. Utilisés en association, ces inhibiteurs peuvent restaurer l’efficacité des antibiotiques bêta-lactamines.
Cependant, des études antérieures ont révélé des divergences dans la façon dont les infections résistantes réagissent à ces traitements. Dans certaines expériences, les cellules survivantes résistantes aux antibiotiques se sont enrichies, ce qui a conduit à une plus grande possibilité de leur adaptation aux traitements combinés. Mais dans d’autres expériences, le coût énergétique de la création de l’enzyme dégradant les antibiotiques a épuisé la population de cellules résistantes, permettant à d’autres cellules de bénéficier de leur travail acharné et de prospérer.
« Ces observations apparemment contradictoires sont ce qui a motivé notre étude », a déclaré You. « Et le message à retenir est très simple : sur la base de leurs caractéristiques génétiques, si les bactéries sont vraiment égoïstes avec leurs enzymes de résistance, alors elles prospéreront après le traitement. Mais si elles sont programmées pour partager leur résistance comme un bien public, alors les cellules qui sont autrement sensibles aux antibiotiques en bénéficieront davantage.
Les enzymes qui dégradent les antibiotiques bêta-lactamines sont produites et ancrées dans la membrane externe d’une bactérie. Cela les rend principalement bénéfiques pour les bactéries qui produisent l’enzyme. Mais à mesure que ces bactéries résistantes dégradent les médicaments qui les entourent, elles contribuent également à protéger l’ensemble de la population. Les enzymes peuvent également être libérées dans l’environnement lorsque des bactéries résistantes meurent ou parce que les ancrages qui les retiennent à la cellule sont trop faibles.
Ce sont toutes des variables naturelles qui peuvent soit faire de la résistance un bien privé, soit un bien public, avez-vous déclaré. Les bactéries les plus égoïstes réussissent mieux à s’accrocher à ces enzymes, contrairement aux souches moins égoïstes.
Pour démontrer comment cette différence pourrait affecter les thérapies combinées, You et son laboratoire ont créé des souches artificielles soit très égoïstes, soit très généreuses avec leurs enzymes de résistance. Grâce à une technologie de culture robotisée à haut débit, le laboratoire a montré que les souches égoïstes prospéraient après la thérapie combinée, tandis que les souches généreuses produisaient des résultats bien pires.
Vous dites que ces résultats ont deux implications cliniques importantes. Lors de l’utilisation d’inhibiteurs de résistance aux bêtalactamines, les médecins doivent tenir compte de la souche spécifique traitée. La capacité de pénétrer les membranes des bactéries permet de mieux tuer les bactéries égoïstes, en supprimant efficacement leurs traits égoïstes et en minimisant les risques qu’elles développent davantage de résistance. Les chercheurs devraient chercher à créer des inhibiteurs et d’autres adjuvants qui pourraient aider ces inhibiteurs à être absorbés par les bactéries.
« Les antibiotiques bêta-lactamines et les inhibiteurs de résistance aux bêta-lactamines sont fabriqués dans des formulations standard et ne peuvent pas être modifiés, mais il existe des options permettant de choisir différentes formulations ensemble, et ce travail pourrait aider à optimiser ces choix », a déclaré You. « Si nous créons une base de données qui quantifie la façon dont les différentes souches réagissent à ces combinaisons, cela pourrait profondément améliorer la qualité du traitement. »
Plus d’informations :
Helena R. Ma et al, Le bénéfice privé de la β-lactamase dicte la dynamique de sélection du traitement antibiotique combiné, Communications naturelles (2024). DOI : 10.1038/s41467-024-52711-w