Les détails structurels d’une cible médicamenteuse attrayante dans les coronavirus qui pourraient être utilisés contre le SRAS-CoV-2 et dans les futures pandémies ont été publiés par des équipes internationales co-dirigées par des chercheurs de l’UCL.
Deux nouvelles études publiées dans le Journal international des sciences moléculaires et eVie révéler des poches dans un élément important de la machinerie du virus auxquelles les médicaments pourraient se lier afin d’arrêter la réplication du virus.
L’une des protéines connues pour jouer un rôle dans l’infection par le SRAS-CoV-2 (le virus responsable de la maladie, COVID-19) est la protéine non structurelle 1 (Nsp1). Nsp1 se trouve dans plusieurs coronavirus tels que le SRAS-CoV-2, le MERS et le SRAS, et son rôle est d’aider le virus à détourner la machinerie de production de protéines du corps humain.
Dans le Journal international des sciences moléculaires étude, une équipe internationale dirigée par le professeur Frank Kozielski (UCL School of Pharmacy) a utilisé une technologie de pointe pour identifier les ligands (un type de molécule de liaison) se liant au SARS-CoV-2 Nsp1. Pour ce faire, ils ont fait pousser des centaines de cristaux de protéines qui ont ensuite été exposés à des composés chimiques.
L’équipe a identifié et caractérisé deux nouveaux sites de liaison de ligand sur SARS-CoV-2 Nsp1. Ils ont également montré que des différences dans ces sites existent entre les trois coronavirus médicalement pertinents infectant les humains.
Premier auteur Shumeng Ma, un Ph.D. étudiant à l’UCL School of Pharmacy, a déclaré: « Cette étude était un exemple de la façon dont divers scientifiques de différentes disciplines se sont réunis pour travailler sur l’objectif commun de contribuer à la compréhension de Nsp1 et à sa caractérisation en tant que cible médicamenteuse potentielle. »
Dans le eVie étude, une équipe dirigée par des scientifiques de l’Université de Genève et de la chimie de l’UCL a exploré s’il serait possible de concevoir des médicaments contre Nsp1 à l’aide de méthodes informatiques. L’équipe a utilisé des modèles informatiques pour étudier sa structure 3D et comment elle change de forme dans différentes conditions ou lorsqu’elle est attachée à une variété de molécules. Cela a révélé quatre poches de reliure non identifiées auparavant, dont deux étaient entièrement cachées et deux partiellement cachées.
Premier auteur Alberto Borsatto, un Ph.D. étudiant à l’Université de Genève, a déclaré: « Nsp1 est une cible de médicament antiviral attrayante en principe, mais la forme de Nsp1 rend difficile la conception d’un médicament potentiel. Jusqu’à présent, seules des cavités peu profondes et superficielles ont été observées à la surface de Nsp1, et cela rend difficile pour les médicaments de se fixer et d’interférer avec la fonction de Nsp1. »
Pour déterminer si ces poches pouvaient être ciblées avec des médicaments, l’équipe a mené une expérience où ils ont utilisé des méthodes informatiques pour cribler une bibliothèque de 1 000 fragments et identifié 59 fragments chimiques différents qui s’étaient « attachés » à la protéine dans le modèle informatique. À leur grande surprise, un seul des fragments s’est lié expérimentalement à Nsp1.
Pour voir si ces observations ne seraient vraies que pour le SRAS-CoV-2, l’équipe a examiné les structures des protéines Nsp1 d’autres coronavirus. Leurs modèles informatiques suggèrent que les ligands ciblant l’une des poches du SRAS-Cov-2 Nsp1 pourraient également cibler les poches correspondantes dans d’autres coronavirus testés. Cela offre la possibilité de développer des médicaments qui pourraient protéger contre les futures pandémies de coronavirus.
Le co-auteur principal de l’article eLife, le professeur Francesco Luigi Gervasio (chimie de l’UCL et Université de Genève), a déclaré : « Nous avons caractérisé les poches potentielles de liaison aux médicaments dans le virus SARS-CoV-2 Nsp1 et avons prédit quatre poches partiellement cachées, une dont nous avons validé l’utilisation de la cristallographie aux rayons X. Les résultats de cette recherche peuvent être utilisés comme tremplin pour la conception d’inhibiteurs de Nsp1 pour le SRAS-CoV-2 et, potentiellement, pour d’autres coronavirus.
Plus d’information:
Shumeng Ma et al, Deux sites de liaison de ligand sur la protéine non structurelle 1 du SRAS-CoV-2 révélés par le dépistage par rayons X basé sur des fragments, Journal international des sciences moléculaires (2022). DOI : 10.3390/ijms232012448
Alberto Borsatto et al, Révéler des poches cryptiques médicamenteuses dans le Nsp1 du SRAS-CoV-2 et d’autres β-coronavirus par simulations et cristallographie, eVie (2022). DOI : 10.7554/eLife.81167