Les neurones de notre corps sont parsemés de minuscules pores qui laissent passer les molécules essentielles à l’intérieur et à l’extérieur de nos cellules. Les neurones ont besoin de ces canaux pour envoyer les signaux qui nous permettent de bouger, de penser et de percevoir le monde qui nous entoure. Maintenant, les biologistes structurels du Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) ont capturé des images inédites de l’un des plus grands pores des neurones humains. C’est ce qu’on appelle la protéine modulatrice de l’homéostasie calcique 1, ou CALHM1 en abrégé.
Des études antérieures ont montré que des mutations du gène CALHM1 pourraient être un facteur de risque de la maladie d’Alzheimer. La nouvelle recherche du CSHL révèle, pour la première fois, comment le canal fonctionne chez l’homme et comment il peut être bloqué.
Le professeur Hiro Furukawa du CSHL et la postdoctorante Johanna Syrjänen étudient CALHM1 depuis plusieurs années. Il semble être impliqué dans une vaste gamme de processus physiologiques. Dans nos langues, CALHM1 détecte des goûts comme le sucré, l’acide ou l’umami. Dans notre cerveau, CALHM1 peut jouer un rôle dans le contrôle de l’accumulation d’une protéine formant la plaque associée à la maladie d’Alzheimer.
Furukawa, Syrjänen et leurs collègues ont utilisé une méthode appelée cryo-microscopie électronique pour générer des images tridimensionnelles détaillées du canal CALHM1 humain. Les images montrent comment huit copies de la protéine CALHM1 s’assemblent pour former le canal circulaire. Chaque protéine a un bras flexible qui pénètre dans le pore, contrôlant éventuellement son ouverture et sa fermeture. Syrjänen compare les bras à des « tentacules de poulpe ».
L’équipe a également découvert que les molécules grasses appelées phospholipides sont essentielles pour stabiliser et réguler le canal en huit parties. Oeufs, céréales, viandes maigres et fruits de mer contiennent tous des charges de ces graisses importantes. De plus, le laboratoire de Furukawa a montré comment un produit chimique que les chercheurs utilisent pour bloquer CALHM1 se loge dans le canal. Cette connaissance pourrait être utile si un jour les chercheurs visent à développer un médicament qui cible CALHM1. Syrjänen dit,
« Si vous pensez en fin de compte, ‘Pouvons-nous contrôler la perception du goût ou influencer cette protéine ?’ nous connaissons maintenant l’un des endroits où vous pourriez bloquer l’activité des protéines. »
Syrjänen note que le canal CALHM1 humain ressemble beaucoup à la version qu’elle et Furukawa ont étudiée chez les poulets en 2020. La détermination de la structure de la protéine humaine s’est avérée plus difficile sur le plan technique. Mais, les chercheurs s’accordent à dire qu’il est vital pour en savoir plus sur le rôle de la chaîne dans la santé humaine.
« Il existe de nombreuses questions sans réponse concernant CALHM1 », a déclaré Furukawa. Par exemple, comment la molécule porteuse d’énergie, l’ATP, s’échappe-t-elle des cellules via ce canal ? Et cela pourrait-il déclencher la réponse inflammatoire du corps ? « Notre groupe de recherche continuera à démêler cette machine moléculaire vitale pour mieux comprendre la fonctionnalité du canal CALHM1. »
Plus d’information:
Johanna L. Syrjänen et al, La structure du CALHM1 humain révèle des emplacements clés pour la régulation et le blocage des canaux par le rouge de ruthénium, Communication Nature (2023). DOI : 10.1038/s41467-023-39388-3