La lutte de l’humanité contre le cancer devrait se poursuivre dans les années à venir. Les scientifiques du monde entier inventent constamment de nouvelles méthodes de synthèse pour la production rapide et efficace de thérapies anticancéreuses. Cependant, la synthèse chimique d’un médicament anticancéreux aussi puissant, la vinblastine, pose des défis majeurs en raison de sa structure tridimensionnelle complexe. La vinblastine est un hétérodimère des composés chimiques catharanthine et vindoline.
Malheureusement, les méthodes actuellement disponibles pour la production de masse de vinblastine sont à la fois coûteuses et non durables.
Récemment, une équipe de recherche de l’Université du Zhejiang, en Chine, dirigée par le Dr Jiazhang Lian et le Dr Di Gao, a fait une percée en identifiant une nouvelle méthode de synthèse biologique de la catharanthine et de la vindoline, les deux précurseurs pharmacologiques de la vinblastine. Il a déjà été noté que la biosynthèse de ces deux précurseurs se produit via une réaction en 31 étapes chez Catharanthus roseus, une plante médicinale également connue pour sa valeur ornementale.
S’inspirant de cette étude, l’équipe de recherche a génétiquement modifié Saccharomyces cerevisiae, communément appelée cellules de levure, et les a utilisées pour produire de la vindoline et de la catharanthine. Le couplage chimique/biologique de la vindoline et de la catharanthine a ensuite été utilisé pour obtenir la vinblastine. Ces découvertes ont été publiées dans Recherche BioDesign.
Le Dr Lian, qui est chercheur principal au Collège de génie chimique et biologique de l’Université du Zhejiang, remarque : « Sur la base d’une souche plate-forme avec un approvisionnement suffisant en précurseurs et cofacteurs pour la biosynthèse, nous pourrions optimiser avec succès les voies de biosynthèse pour produire vindoline et catharanthine. En utilisant la fermentation en flacon agité, nos souches de levure modifiées ont pu produire de la catharanthine et de la vindoline à un titre de 527,1 μg/L et 305,1 μg/L, respectivement, sans accumuler de quantité détectable d’intermédiaires de la voie.
Pour modifier le génome des cellules de levure, l’équipe a utilisé la technique populaire « CRISPR-Cas9 », peaufinant davantage la technique pour se débarrasser de certains goulots d’étranglement de production. Par exemple, l’introduction d’une copie supplémentaire des gènes codant pour certaines enzymes clés a considérablement augmenté le rendement global de catharanthine de 225,3 μg/L à 527,1 μg/L.
De même, lorsque l’équipe s’est rendu compte que la production de tabersonine – un intermédiaire de réaction qui est finalement converti en vindoline – était inférieure à celle de la catharanthine, elle a rapidement éliminé ce goulot d’étranglement en introduisant des copies supplémentaires de gènes codant pour les enzymes associées. Cela a augmenté le rendement en tabersonine de 9,0 μg/L à 18,9 μg/L. Une stratégie similaire a été utilisée pour augmenter le rendement en vindoline.
Discutant des implications futures de ces découvertes, un Dr Lian extatique ajoute : « La production de vinblastine à l’aide d’usines de cellules microbiennes est très prometteuse pour sa production à grande échelle et rentable. En fait, elle peut servir d’exemple représentatif pour la production de produits végétaux de valeur supplémentaires dans la levure.
En résumé, bien que la biosynthèse de la vindoline et de la catharanthine implique l’une des voies les plus compliquées jamais reconstituées dans les usines cellulaires à base de levure, l’équipe de recherche a pu y parvenir grâce à des approches avancées de génie génétique et de biologie synthétique.
Plus d’information:
Di Gao et al, biosynthèse De Novo de la vindoline et de la catharanthine chez Saccharomyces cerevisiae, Recherche BioDesign (2022). DOI : 10.34133/bdr.0002
Fourni par BioDesign Research