Une richesse sans précédent d’informations a été recueillie sur le SRAS-CoV-2 en très peu de temps. Ces informations sont principalement axées sur le processus d’entrée cellulaire et le mécanisme de reconnaissance des anticorps où se produisent principalement des interactions protéine-protéine.
Les groupes du Dr Abrescia et du Dr Jiménez-Osés au CIC bioGUNE ont combiné la microscopie cryoélectronique à haute résolution et la simulation informatique pour comprendre la corrélation entre l’identité du sucre et la flexibilité de la glycoprotéine de pointe du SRAS-CoV-2 et ont publié les résultats dans Frontières en microbiologie.
L’accès rapide et gratuit aux microscopes Krios haut de gamme à eBIC-Diamond LS (Royaume-Uni) par le laboratoire Abrescia a permis une reconstruction 3D de la protéine de pointe à une résolution de 4,1 Å avec un nombre très limité de particules contributives (~ 23 000) dans lesquelles le la densité des glycanes décoratifs est aussi claire que d’autres cartes à plus haute résolution pour lesquelles des centaines de milliers de particules étaient nécessaires.
Les sucres les plus ordonnés sont situés dans le domaine dit S2, qui est proximal à la membrane virale. Les variations chimiques de ces glycanes découvertes par spectrométrie de masse ont été modélisées sur des acides aminés glycosylés représentatifs par le laboratoire Jiménez-Osés et n’ont montré aucune influence significative sur la protection des protéines ou la flexibilité des glycanes. Des méthodes mathématiques ont été utilisées pour comparer la densité cryo-EM et les modèles informatiques d’atomes complets résolus en temps. Les meilleurs ajustements entre les deux techniques sont caractérisés par des glycanes présentant des géométries très conservées autour de liaisons glycosidiques cruciales proches de la protéine.
Pouvoir prédire le comportement des glycanes est pertinent car cet emplacement S2 sur la pointe est la cible idéale pour un pan-ligand capable de neutraliser le virus après l’entrée dans la cellule. Cette étude, également le résultat de collaborations avec les laboratoires Jimenez-Barbero, Millet et Connell, montre que les outils expérimentaux et informatiques combinés peuvent fournir des informations précieuses sur les préférences conformationnelles des glycoconjugués intrinsèquement flexibles et complexes, faisant avancer la découverte de nouveaux médicaments capables d’échapper à la bouclier glycane des protéines virales infectieuses.
Soledad Stagnoli et al, Évaluation de la mobilité des glycanes de protéine de pointe du coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère par des méthodes structurelles et informatiques, Frontières en microbiologie (2022). DOI : 10.3389/fmicb.2022.870938
Fourni par CIC bioGUNE