Le laboratoire de Kathy Gould, professeur Louise B. McGavock et professeur de biologie cellulaire et du développement, a utilisé une approche multidisciplinaire qui comprenait la biologie structurale, la biochimie et la biologie moléculaire pour étudier la régulation de la famille des enzymes CK1. La recherche, dirigée par Sierra Cullati, postdoctorante au laboratoire Gould, et menée en collaboration avec Jun-Song Chen, professeur adjoint de recherche en biologie cellulaire et développementale, et des scientifiques de l’Université Goethe et du Consortium de génomique structurelle à Francfort, en Allemagne, et de l’Université de Harvard, a été publié dans Cellule moléculaire.
Les enzymes CK1 sont une famille de kinases multifonctionnelles – des enzymes qui peuvent phosphoryler ou ajouter des groupes phosphate à d’autres protéines – qui sont essentielles pour plusieurs fonctions cellulaires, notamment la réparation de l’ADN, l’endocytose et la signalisation des points de contrôle mitotiques. La régulation des enzymes CK1 est exceptionnellement importante car le dysfonctionnement de ces enzymes contribue à plusieurs conditions, notamment le cancer, les maladies neurodégénératives et les troubles du sommeil.
Il existe sept enzymes CK1 chez les mammifères qui remplissent différentes fonctions, mais elles sont hautement conservées dans leur domaine catalytique, la région responsable de la phosphorylation. Gould et ses collègues ont découvert qu’un mécanisme d’activité de CK1, et donc un mécanisme de régulation, est l’auto-phosphorylation d’un résidu d’acide aminé conservé dans son domaine catalytique.
Les chercheurs ont en outre étudié comment cette auto-phosphorylation régule l’activité et ont découvert que la phosphorylation sur ce site modifiait la spécificité de substrat des enzymes CK1. La spécificité du substrat fait référence à la détermination des autres protéines que les kinases CK1 vont phosphoryler, ce qui détermine à son tour quelles voies au sein d’une cellule sont activées. En général, l’état de phosphorylation des enzymes CK1 contrôle leur fonction – ou leur dysfonctionnement – au sein d’une cellule. Déterminer quelles voies sont contrôlées par les états phosphorylés par rapport aux états non phosphorylés des enzymes est une étape vers le développement de meilleurs traitements avec moins d’effets secondaires pour les maladies causées par un dysfonctionnement enzymatique.
Le laboratoire Gould et ses collaborateurs espèrent s’appuyer sur ces travaux en déterminant d’autres sites d’autophosphorylation de CK1 et en étudiant les voies qu’ils régulent ; il existe plusieurs sites potentiels d’auto-phosphorylation regroupés à une extrémité de la protéine, par exemple, qui intriguent les chercheurs. De plus, ils prévoient d’étudier comment les sites de phosphorylation découverts fonctionnent ensemble pour fournir un contrôle supplémentaire dans différentes conditions cellulaires, telles que le stress cellulaire.
Sierra N. Cullati et al, l’autophosphorylation du domaine kinase recâble l’activité et la spécificité du substrat des enzymes CK1, Cellule moléculaire (2022). DOI : 10.1016/j.molcel.2022.03.005