Le virus qui cause le COVID-19, appelé SARS-CoV-2, utilise sa protéine de pointe pour se coller à nos cellules et les infecter. La dernière étape pour que le virus pénètre dans nos cellules est qu’une partie de sa protéine de pointe agisse comme un lien torsadé, forçant la membrane externe de la cellule hôte à fusionner avec le virus.
Kailu Yang, dans le laboratoire d’Axel Brunger, ses collègues de l’Université de Stanford et ses collaborateurs de l’Université de Californie à Berkely, de la Harvard Medical School et de l’Université de Finlande ont généré une molécule basée sur la partie torsadée de la protéine de pointe (appelée HR2), qui se colle sur le virus et empêche la protéine de pointe de se tordre.
Leurs recherches montrent qu’il empêche les cellules de s’infecter même avec de nouvelles variantes du SRAS-COV-2. Le travail de Yang a été publié dans le Actes de l’Académie nationale des sciences en octobre et sera présenté le mardi 21 février lors de la 67e réunion annuelle de la Biophysical Society à San Diego, en Californie.
D’autres traitements pour COVID-19 ont fonctionné en collant à l’extérieur de la protéine de pointe pour l’empêcher d’infecter les cellules, mais ils ont eu des inconvénients. Par exemple, le bebtelovimab était un traitement par anticorps qui ciblait la protéine de pointe, cependant, il n’a pas bien fonctionné contre les nouvelles variantes de COVID-19 car cette partie de la protéine de pointe a muté au fil du temps.
Yang et Brunger espèrent que leur molécule, qu’ils appellent l’inhibiteur longHR2_42, est un composé principal pour développer un nouveau type de thérapeutique antivirale pour prévenir les infections même avec de nouvelles variantes.
La raison pour laquelle l’inhibiteur longHR2_42 peut agir contre un virus en évolution est qu’il est basé sur une partie de la protéine de pointe qui n’a pas changé, même si d’autres parties l’ont fait.
« Dans le virus, il y a deux parties de la protéine de pointe qui se réunissent pour former ce paquet. Nous avons donc simplement pris un petit morceau d’une partie de ce paquet, et en synthétisant chimiquement ce petit morceau, il peut s’insérer dans la protéine de pointe et empêcher le virus d’infecter les cellules », a expliqué Brunger. Les recherches antérieures à cette pandémie de COVID-19 visaient à créer une molécule similaire qui fonctionnerait pour bloquer l’infection du coronavirus du SRAS, mais ces tentatives passées n’étaient pas aussi efficaces que l’inhibiteur longHR2_42.
Brunger pense que leur molécule est plus efficace que les tentatives passées en raison du travail de Yang déterminant une structure détaillée des parties tordues ensemble du virus SARS-CoV-2, appelé le complexe post-fusion dit HR1HR2, de sorte qu’ils savaient que des molécules plus longues aideraient à bloquer le protéine de pointe de se tordre dans le complexe HR1HR2 en premier lieu.
« Nous avons rendu la molécule un peu plus longue que les travaux publiés précédemment sur la base de la structure, et en effet, nous avons confirmé dans nos tests de fusion et d’infection que cette pièce plus longue inhibe beaucoup mieux », a déclaré Brunger.
L’équipe teste actuellement l’inhibiteur longHR2_42 chez des souris infectées par le SRAS-CoV-2 (une collaboration avec Giuseppe Ballisteri et ses collègues, Université de Finlande). Ils espèrent pouvoir le délivrer aux personnes via un inhalateur afin qu’il atteigne les voies respiratoires, c’est-à-dire exactement là où vous souhaitez traiter une infection précoce pour éviter que l’infection ne s’aggrave. « Le moment où les gens commencent à développer des reniflements sera le moment de le prendre », a expliqué Brunger.
Plus d’information:
Kailu Yang et al, Inhibition nanomolaire de l’infection par le SRAS-CoV-2 par un peptide non modifié ciblant l’intermédiaire en épingle à cheveux de la protéine de pointe, Actes de l’Académie nationale des sciences (2022). DOI : 10.1073/pnas.2210990119
Conférence: www.biophysics.org/2023meeting#/