Êtes-vous malade et fatigué d’être malade et fatigué ? Une équipe de recherche dirigée par l’UNLV cherche à savoir si la raison pour laquelle nous nous sentons parfois malades est due au fait que les cellules de notre corps souffrent des déchets qui s’y accumulent.
Gary Kleiger, professeur et directeur du département de chimie et de biochimie à l’UNLV, avec Brenda Schulman, directrice de l’Institut Max Planck de biochimie basé à Munich, et leurs équipes travaillent sur des moyens d’aider notre corps à traquer et à détruire les maladies. provoquant des protéines.
Ils sont les auteurs d’une nouvelle étude révolutionnaire, « Les ligases Cullin-RING ciblent des substrats avec des partenaires catalytiques géométriquement optimisés ». publié dans la revue Cellule moléculaire, cela nous permet de mieux comprendre comment les enzymes appelées cullin-RING ligases (ou CRL) aident les cellules à se débarrasser des protéines qui ne sont plus nécessaires. Les résultats pointent également vers un potentiel talon d’Achille pour les protéines qui nous rendent malades.
« Les Cullin-RING-ligases (CRL) sont des nanomachines complexes qui sont cruciales pour les systèmes complexes d’élimination et de recyclage des cellules », a déclaré Schulman. « Les CRL marquent les protéines défectueuses, toxiques ou superflues avec une petite protéine appelée ubiquitine, et les mutations ou dysfonctionnements altérant les CRL sont souvent associés à des maladies, comme des troubles du développement ou des cancers. »
L’équipe de recherche soutient que, étant donné que les CRL remplissent des fonctions clés dans le maintien du bien-être de nos cellules, il est d’une importance fondamentale de définir et de comprendre leurs mécanismes moléculaires.
« Il s’agit d’un travail extrêmement important. Par exemple, pendant les confinements liés au COVID-19, certains se souviennent peut-être que les déchets s’entassent sur les trottoirs d’au moins certaines villes, provoquant une crise sanitaire », explique Kleiger. « Il en va de même pour nos cellules, et des maladies humaines peuvent survenir, au moins en partie, à cause du mauvais fonctionnement de nos systèmes d’élimination. »
En savoir plus sur la manière dont les cellules utilisent ces processus pour éliminer des matières inutiles ou indésirables peut potentiellement accélérer les études de découverte de médicaments.
« Les chercheurs ont déjà réalisé des progrès incroyables en matière de « détournement » des CRL pour traquer et détruire les protéines pathogènes. Beaucoup pensent qu’il s’agit de la prochaine innovation majeure en matière de découverte de médicaments », déclare Kleiger. « Et en découvrant davantage le fonctionnement des CRL dans nos cellules, les scientifiques peuvent utiliser ces connaissances pour mieux comprendre les maladies humaines et pour aider cette nouvelle plateforme de découverte de médicaments. »
Les CRL fonctionnent en marquant les protéines ciblées pour la destruction avec une petite protéine appelée ubiquitine, et le laboratoire de Kleiger a été le premier à montrer que le taux de transfert d’ubiquitine approche des vitesses qui rivalisent avec certaines des réactions les plus rapides connues en biologie. Les résultats des travaux actuels nous montrent en outre comment les cellules sont capables d’être sélectives quant à ce dont elles se débarrassent, et comment les protéines ne sont pas détruites par accident.
Au cours des 20 dernières années, des milliers de scientifiques ont dépensé des milliards de dollars pour rechercher un concept thérapeutique permettant de traiter les maladies humaines en associant les enzymes qui participent à la destruction des protéines aux protéines qui causent la maladie.
Les LCR constituent le choix écrasant des spécialistes de la découverte de médicaments pour promouvoir la destruction des protéines pathogènes, et les médicaments dépendants des LCR sont déjà en clinique et pourraient obtenir l’approbation de la FDA d’ici un à deux ans. Les travaux de Kleiger, Schulman et de leurs collègues font progresser la progression vers des solutions tangibles.
La nouvelle étude n’est que la dernière en date réalisée par les laboratoires Kleiger et Schulman à montrer des instantanés des CRL pendant le processus de marquage des protéines en vue de leur destruction. Plus tôt ce mois-ci, Kleiger, Schulman et leurs collaborateurs ont publié un article dans la revue Nature Biologie structurale et moléculaire cela a permis aux scientifiques de visualiser pour la première fois le mécanisme de marquage précis, catalysé par les CRL.
Plus d’information:
Jerry Li et al, les ligases Cullin-RING utilisent des partenaires catalytiques géométriquement optimisés pour le ciblage du substrat, Cellule moléculaire (2024). DOI : 10.1016/j.molcel.2024.01.022