Des chercheurs ont conçu le premier « médicament vivant » pour traiter les infections pulmonaires. Le traitement cible Pseudomonas aeruginosa, un type de bactérie naturellement résistante à de nombreux types d’antibiotiques et qui est une source courante d’infections dans les hôpitaux.
Le traitement consiste à utiliser une version modifiée de la bactérie Mycoplasma pneumoniae, en supprimant sa capacité à provoquer des maladies et en la réaffectant pour attaquer P. aeruginosa à la place. La bactérie modifiée est utilisée en association avec de faibles doses d’antibiotiques qui, autrement, ne fonctionneraient pas seuls.
Les chercheurs ont testé l’efficacité du traitement chez la souris, constatant qu’il réduisait considérablement les infections pulmonaires. Le « médicament vivant » a doublé le taux de survie des souris par rapport à l’absence de traitement. L’administration d’une seule dose élevée du traitement n’a montré aucun signe de toxicité dans les poumons. Une fois le traitement terminé, le système immunitaire inné a éliminé les bactéries modifiées en quatre jours.
Les résultats sont publiés dans la revue Biotechnologie naturelle . L’étude a été menée par des chercheurs du Centre de régulation génomique (CRG) et Pulmobiotics en collaboration avec l’Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), Hospital Clinic de Barcelona et l’Institut d’Agrobiotechnologie (IdAB), un organisme de recherche conjoint institut du CSIC d’Espagne et le gouvernement de Navarre.
Les infections à P. aeruginosa sont difficiles à traiter car la bactérie vit dans des communautés qui forment des biofilms. Les biofilms peuvent se fixer sur diverses surfaces du corps, formant des structures impénétrables qui échappent à la portée des antibiotiques.
Les biofilms de P. aeruginosa peuvent se développer à la surface des tubes endotrachéaux utilisés par les patients gravement malades qui ont besoin de ventilateurs mécaniques pour respirer. Cela provoque une pneumonie associée à la ventilation mécanique (PAVM), une affection qui touche un patient sur quatre (9 à 27 %) nécessitant une intubation. L’incidence dépasse 50% pour les patients intubés en raison d’un COVID-19 sévère. La VAP peut prolonger la durée en unité de soins intensifs jusqu’à treize jours et tue jusqu’à un patient sur huit (9 à 13%).
Les auteurs de l’étude ont conçu M. pneumoniae pour dissoudre les biofilms en le dotant de la capacité de produire diverses molécules, notamment des pyocines, des toxines naturellement produites par des bactéries pour tuer ou inhiber la croissance des souches bactériennes Pseudomonas. Pour tester son efficacité, ils ont collecté des biofilms de P. aeruginosa à partir des tubes endotrachéaux de patients dans les unités de soins intensifs. Ils ont découvert que le traitement pénétrait la barrière et dissolvait avec succès les biofilms.
« Nous avons développé un bélier qui assiège les bactéries résistantes aux antibiotiques. Le traitement perce des trous dans leurs parois cellulaires, fournissant des points d’entrée cruciaux pour que les antibiotiques envahissent et éliminent les infections à leur source. Nous pensons qu’il s’agit d’une nouvelle stratégie prometteuse pour lutter contre la principale cause de mortalité dans les hôpitaux », déclare le Dr María Lluch, directrice scientifique de Pulmobiotics, co-auteure correspondante de l’étude et chercheuse principale à l’Université internationale de Catalogne.
Dans le but d’utiliser la « médecine vivante » pour traiter la PAV, les chercheurs réaliseront d’autres tests avant d’atteindre la phase d’essais cliniques. Le traitement devrait être administré à l’aide d’un nébuliseur, un appareil qui transforme le médicament liquide en un brouillard qui est ensuite inhalé à travers un embout buccal ou un masque.
M. pneumoniae est l’une des plus petites espèces de bactéries connues. Le Dr Luis Serrano, directeur du CRG, a d’abord eu l’idée de modifier la bactérie et de l’utiliser comme « médicament vivant » il y a deux décennies. Le Dr Serrano est un spécialiste de la biologie synthétique, un domaine qui consiste à réaffecter des organismes et à les concevoir pour qu’ils aient de nouvelles capacités utiles. Avec seulement 684 gènes et aucune paroi cellulaire, la simplicité relative de M. pneumoniae le rend idéal pour la biologie de l’ingénierie pour des applications spécifiques.
L’un des avantages de l’utilisation de M. pneumoniae pour traiter les maladies respiratoires est qu’il est naturellement adapté au tissu pulmonaire. Après avoir administré la bactérie modifiée, elle se rend directement à la source d’une infection respiratoire, où elle s’installe comme une usine éphémère et produit diverses molécules thérapeutiques.
En montrant que M. pneumoniae peut lutter contre les infections pulmonaires, l’étude ouvre la porte aux chercheurs créant de nouvelles souches de bactéries pour lutter contre d’autres types de maladies respiratoires telles que le cancer du poumon ou l’asthme. « La bactérie peut être modifiée avec une variété de charges utiles différentes, qu’il s’agisse de cytokines, de nanocorps ou de défensines. L’objectif est de diversifier l’arsenal de la bactérie modifiée et de libérer tout son potentiel dans le traitement d’une variété de maladies complexes », déclare le professeur de recherche de l’ICREA, le Dr Dr. Luis Serrano.
En plus de concevoir la « médecine vivante », l’équipe de recherche du Dr Serrano utilise également son expertise en biologie synthétique pour concevoir de nouvelles protéines qui peuvent être délivrées par M. pneumoniae. L’équipe utilise ces protéines pour cibler l’inflammation causée par les infections à P. aeruginosa.
Bien que l’inflammation soit la réponse naturelle du corps à une infection, une inflammation excessive ou prolongée peut endommager les tissus pulmonaires. La réponse inflammatoire est orchestrée par le système immunitaire qui libère des protéines médiatrices comme les cytokines. Un type de cytokine, l’IL-10, possède des propriétés anti-inflammatoires bien connues et présente un intérêt thérapeutique croissant.
Recherche publiée dans la revue Biologie des systèmes moléculaires par le groupe de recherche du Dr Serrano a utilisé les logiciels de conception de protéines ModelX et FoldX pour concevoir de nouvelles versions d’IL-10 optimisées à dessein pour traiter l’inflammation. Les cytokines ont été conçues pour être créées plus efficacement et pour avoir une plus grande affinité, ce qui signifie qu’il faut moins de cytokines pour avoir le même effet.
Les chercheurs ont conçu des souches de M. pneumoniae qui exprimaient les nouvelles cytokines et ont testé son efficacité dans les poumons de souris atteintes d’infections aiguës à P. aeruginosa. Ils ont découvert que les versions modifiées de l’IL-10 étaient significativement plus efficaces pour réduire l’inflammation que la cytokine IL-10 de type sauvage.
Selon le Dr Ariadna Montero Blay, co-auteur correspondant de l’étude en Biologie des systèmes moléculaires« Les biothérapies vivantes telles que M. pneumoniae fournissent des véhicules idéaux pour aider à surmonter les limites traditionnelles des cytokines et à libérer leur énorme potentiel dans le traitement de diverses maladies humaines. La conception de cytokines en tant que molécules thérapeutiques était essentielle pour lutter contre l’inflammation. D’autres maladies pulmonaires telles que l’asthme ou la fibrose pulmonaire pourraient également bénéficier de cette approche. »
Plus d’information:
Luis Serrano, Des bactéries vivantes modifiées suppriment l’infection à Pseudomonas aeruginosa dans les poumons de souris et dissolvent les biofilms du tube endotrachéal, Biotechnologie naturelle (2023). DOI : 10.1038/s41587-022-01584-9. www.nature.com/articles/s41587-022-01584-9
Ariadna Montero-Blay et al, L’expression bactérienne d’une IL-10 à chaîne unique conçue prévient l’inflammation pulmonaire sévère, Biologie des systèmes moléculaires (2023). DOI : 10.15252/msb.202211037
Fourni par le Centre de régulation génomique