Les scientifiques savent déjà que le venin des escargots coniques, qui rôdent au fond de l’océan pour un dîner de poisson, contient des composés qui peuvent être adaptés en tant que produits pharmaceutiques pour traiter la douleur chronique, le diabète et d’autres maladies humaines. Mais le venin des escargots coniques a encore plus de secrets à révéler. Dans une nouvelle étude publiée dans Avancées scientifiquesles chercheurs rapportent qu’un groupe d’escargots coniques produit un composé de venin similaire à l’hormone somatostatine.
Alors qu’ils continuent d’en apprendre davantage sur ce composé de venin et ses applications pharmaceutiques possibles, les résultats montrent la grande variété de pistes médicamenteuses que les animaux venimeux produisent, conçus et raffinés au cours de millions d’années.
« Nous devons élargir la portée de ce que nous attendons de ces animaux venimeux, en supposant qu’ils pourraient vraiment fabriquer n’importe quoi », déclare Helena Safavi-Hemami, professeure adjointe à l’Université de l’Utah et professeure associée à l’Université de Copenhague. . « Nous devrions regarder très largement et garder un œil ouvert sur les composés complètement nouveaux. »
« Le venin d’escargot de cône est comme une bibliothèque naturelle de composés », ajoute Iris Bea Ramiro de l’Université de Copenhague. « C’est juste une question de trouver ce qu’il y a dans cette bibliothèque. »
Début à Bohol
L’histoire commence aux Philippines, sur l’île de Bohol où Ramiro a grandi. Bien qu’elle et la plupart des Boholanos n’aient pas souvent rencontré d’escargots coniques, sauf pour trouver des coquillages sur la plage, les pêcheurs savaient comment trouver et attraper les escargots venimeux, qui sont souvent vendus à des collectionneurs de coquillages et sont parfois mangés. Un pêcheur a dit à Ramiro que ses parents l’avaient averti d’éviter de manger un organe ressemblant à un haricot dans l’escargot.
« La structure en forme de haricot est en fait un bulbe qui est relié à la glande où le venin est produit », explique Ramiro.
Regardez comment cette stratégie «frapper et relâcher» se déroule alors que les escargots Conus neocostatus interagissent avec une blennie à crocs qui riposte vigoureusement. Crédits : Helena Safavi
Certains escargots coniques sont des chasseurs de poissons. Certains d’entre eux utilisent une stratégie de chasse « taser et attache », tirant un hameçon barbelé dans un poisson et délivrant une secousse de venin qui électrocute et paralyse chimiquement le poisson. D’autres utilisent une stratégie de chasse au filet, libérant un nuage de venin dans l’eau avec des composés qui laissent le poisson dépourvu de sens et désorienté.
Cependant, sur les huit groupes estimés d’escargots coniques chassant les poissons, seulement la moitié ont été largement étudiés. Parmi les lignées les moins étudiées figurent les Asprela escargots coniques. Ce ne sont pas des escargots d’eau peu profonde, comme certains autres. Ils aiment les eaux plus profondes, à des profondeurs de 200 à 800 pieds (60 à 250 m), et ont été moins accessibles aux scientifiques.
En tant qu’étudiant diplômé à l’Université des Philippines, Ramiro a commencé à étudier Conus rolaniune espèce de Asprela escargot. « Personne dans notre laboratoire n’y travaillait à ce moment-là », dit-elle. « Je cherchais juste à identifier n’importe quel petit peptide (chaîne d’acides aminés) du venin de C. rolani qui avait une activité inhabituelle ou intéressante chez la souris. »
Elle en a trouvé un. Un petit peptide du venin a fait agir les souris lentement ou sans réponse. Mais il agissait lentement, à peine l’effet attendu puisque d’autres escargots coniques produisaient des venins qui agissaient presque immédiatement. Il avait quelques similitudes avec l’hormone somatostatine (plus à ce sujet plus tard), mais pas assez pour dire de manière concluante que le peptide de venin et l’hormone humaine étaient fonctionnellement liés.
Tout en explorant comment et pourquoi le venin fonctionnait, Ramiro s’est rendu à l’Université de l’Utah, une plaque tournante de la recherche sur les escargots coniques.
Escargots coniques à l’U
Loin des eaux scintillantes du Pacifique, les chercheurs de l’U étudient les escargots coniques et leur venin depuis 1970, lorsque Baldomero « Toto » Olivera est arrivé à Salt Lake City, apportant les recherches sur les escargots coniques qu’il avait commencées dans ses Philippines natales.
Des décennies d’études ont fourni une abondance d’informations sur la façon dont les composés de venin interagissent avec le corps des poissons proies, y compris la façon dont les venins interagissent avec les récepteurs du corps et submergent les processus biochimiques naturels. Olivera et ses collègues ont cherché à savoir si ces effets pouvaient être utilisés comme produits pharmaceutiques chez l’homme. Un effort a donné un analgésique, Prialt. Un autre, dans lequel Safavi a joué un rôle de premier plan à l’U en tant que professeur adjoint, a étudié comment les analogues de l’insuline produits par les escargots coniques pourraient être adaptés en tant qu’insuline à action rapide pour les personnes atteintes de diabète.
« D’une manière ou d’une autre, les escargots coniques prennent certaines de leurs hormones et les transforment en armes », explique Safavi. Elle et d’autres chercheurs ont donc aidé Ramiro à comparer le peptide qu’elle avait trouvé, maintenant appelé Consomatin Ro1, à des protéines humaines connues.
Frank Whitby, professeur agrégé de recherche au Département de biochimie, a utilisé la cristallographie aux rayons X pour déterminer la structure de la consomatine Ro1. « Il s’agissait d’une contribution importante car elle a montré que la consomatine Ro1 ne ressemble pas à la somatostatine mais ressemble plutôt à un analogue médicamenteux de la somatostatine appelé octréotide », explique Christopher Hill, éminent professeur de biochimie.
Pendant ce temps, l’équipe de recherche a également travaillé avec des pêcheurs locaux au large de Cebu, une île près de Bohol, pour apporter Asprela spécimens au laboratoire pour observer leur comportement et en apprendre davantage sur leur biochimie.
Il a fallu un an, dit Ramiro, pour confirmer que le peptide qu’elle avait initialement isolé du C. rolanil’escargot active deux des cinq récepteurs humains de la somatostatine « avec une sélectivité unique », dit-elle.
« Ensuite, » dit Safavi, « nous voulions vraiment comprendre ce qu’il faisait et comment il pourrait être meilleur que la somatostatine. »
Escargots et serpents
La somatostatine est une hormone qui, chez l’homme et de nombreux autres vertébrés, est généralement un inhibiteur, une sorte de couverture humide. C’est le principal inhibiteur de l’hormone de croissance et peut être utilisé pour traiter l’acromégalie, un trouble de la croissance excessive. Il inhibe également les hormones du pancréas et les signaux de douleur et d’inflammation.
« C’est donc cette hormone qui a de très nombreuses fonctions différentes dans le corps humain », dit Safavi, « mais elle bloque toujours quelque chose. Et à cause de cela, c’était une hormone intéressante pour le développement de médicaments depuis un certain temps. »
Comment une hormone comme la somatostatine peut-elle fonctionner comme un venin armé, surtout quand elle agit lentement ? La meilleure façon de comprendre cela, disent les chercheurs, est de se tourner vers un autre prédateur avec un venin à action lente : le serpent à sonnette.
Crotales, vipères et cobras ont développé une stratégie de chasse pour se protéger des proies dangereuses qui pourraient éventuellement riposter. Les serpents frappent, injectent leur venin, puis se retirent. Ils attendent ensuite et suivent leur proie jusqu’à ce que le venin produise son plein effet et que la proie soit morte ou presque morte et qu’elle puisse s’approcher et manger en toute sécurité.
Les observations d’escargots coniques dans des réservoirs ont montré des similitudes avec la stratégie de chasse par frappe et relâche des crotales. Après avoir injecté du venin, les escargots attendraient, parfois jusqu’à trois heures, avant de délivrer une deuxième injection et d’attendre à nouveau.
« Et ce n’est que lorsque la proie est vraiment incapable de nager qu’elle vient la manger », explique Safavi. « Si vous n’attrapez pas la proie immédiatement, vous avez l’avantage d’attendre que la proie ne puisse plus bouger. C’est particulièrement important si la proie peut riposter. »
Comment un composant de venin qui imite la somatostatine aide-t-il à cette stratégie ? Ce n’est toujours pas clair. L’étude a montré que Consomatin Ro1 peut bloquer la douleur chez les souris avec une efficacité similaire à la morphine, et il peut être utilisé pour bloquer la douleur afin que la proie ne sache pas qu’elle a été frappée, dit Safavi. Différentes espèces de chasseurs de poissons peuvent utiliser ces toxines à des fins différentes.
De minuscules concepteurs de médicaments
En tant qu’analogue de la somatostatine, dit Safavi, la Consomatine Ro1 est structurée « comme si elle avait été conçue par des fabricants de médicaments ». La molécule est courte, stable et efficace dans les récepteurs qu’elle cible.
C’est probablement le reflet du processus d’évolution. Les escargots coniques ont probablement commencé à utiliser leur propre somatostatine dans le venin, puis, à travers des générations d’essais et d’erreurs, ont affiné le composé pour une efficacité maximale. C’est un avantage pour nous, car la biologie des poissons et des humains est suffisamment similaire pour qu’un composé hautement efficace chez les poissons soit probablement efficace chez les humains.
Il reste à voir si Consomatin Ro1 est plus efficace que les médicaments analogues de la somatostatine déjà sur le marché qui traitent les troubles de la croissance ou les tumeurs.
« L’avantage avec les escargots coniques, cependant, c’est qu’il y a tellement d’espèces », dit Safavi. « Et nous savons que beaucoup de ces espèces fabriquent de la somatostatine, donc les chances de trouver le meilleur analogue pourraient être assez élevées. »
Directions futures
Ensuite, l’équipe de recherche souhaite étudier l’origine de la consomatine Ro1 dans les escargots, ainsi que mieux comprendre le potentiel du composé en tant qu’anti-inflammatoire ou analgésique. Ils chercheront également à voir si des modifications au composé pourraient le rendre encore plus utile.
Les résultats montrent comment les animaux venimeux peuvent transformer une hormone en arme et suggèrent que la gamme d’outils biochimiques dans le venin pourrait être plus large qu’on ne le pensait auparavant.
« Il existe des preuves que les virus transforment également les hormones en armes », déclare Safavi. « Nous pouvons passer beaucoup de temps à essayer de concevoir de bons médicaments hormonaux, ou nous pourrions essayer de regarder la nature plus souvent. Et je pense que si nous faisions ce dernier, nous pourrions avoir plus de succès ou nous pourrions être plus rapides dans nos efforts de développement de médicaments. . » Safavi poursuivra ce travail lorsqu’elle reviendra à l’U en tant que professeure agrégée de biochimie à l’été 2022.
« Cela donne un aperçu du développement de thérapies de nouvelle génération », déclare Hill. « Plus généralement, c’est un excellent exemple de la façon dont l’évolution du monde naturel a déjà développé des produits naturels de type médicamenteux qui ont un grand potentiel pour améliorer la santé humaine. »
« Découvrir de nouveaux peptides à partir des escargots coniques est amusant et excitant, mais cela pourrait être un voyage long et difficile », a déclaré Ramiro, ajoutant que l’intégration de diverses disciplines, notamment la biologie, la biochimie et la pharmacologie, a fait le succès de cette étude. « Il y a encore tellement de choses que nous pouvons trouver, découvrir et apprendre des escargots coniques et de leur venin. »
Iris Bea L. Ramiro et al, Analogues de venin de somatostatine évolués par des escargots coniques de chasse au poisson: du comportement de capture des proies à l’identification des pistes médicamenteuses, Avancées scientifiques (2022). DOI : 10.1126/sciadv.abk1410. www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abk1410