Au cours du développement embryonnaire, deux cascades différentes de signaux génétiques déterminent si la gonade primordiale de l’embryon deviendra des testicules ou des ovaires, et donc si l’embryon se développera en mâle ou en femelle. Les perturbations de ce processus provoquent des troubles du développement sexuel caractérisés par une inadéquation entre les chromosomes déterminant le sexe, les gonades (ovaires ou testicules) et l’anatomie des organes génitaux. L’incompatibilité peut s’exprimer sous des formes nombreuses et variées, telles que des organes génitaux peu clairs ou une combinaison de caractéristiques physiologiques masculines et féminines. Cette condition médicale est appelée troubles du développement sexuel (DSD) avec une prévalence de 1 nouveau-né sur 4 500.
L’un des défis importants de la recherche sur l’inversion sexuelle est l’absence d’un système in vitro pour modéliser et étudier les variantes trouvées chez les individus DSD. Une étude publiée aujourd’hui par des chercheurs de l’Université Bar-Ilan propose une solution à ce défi grâce au développement de nouveaux outils pour créer les cellules somatiques/de soutien de la gonade et ainsi pouvoir modéliser des cellules souches dérivées d’un individu DSD dans une boîte. Cela facilite, pour la première fois, la possibilité de commencer à étudier les pathologies DSD dans le plat de laboratoire dans un contexte lié à l’homme (et non via des modèles de souris).
La recherche, dirigée par le Dr Nitzan Gonen, de la Faculté Goodman des sciences de la vie et de l’Institut des nanotechnologies et des matériaux avancés de l’Université Bar-Ilan, en collaboration avec l’Institut Francis Crick au Royaume-Uni et l’Institut Pasteur en France, a été publiée dans la revue Avancées scientifiques.
Il y a environ un an, un article de Yoshino et al. dans la revue Science ont montré que les cellules souches peuvent être utilisées pour fabriquer à la fois des cellules progénitrices d’ovules et des cellules somatiques ovariennes. Lorsque les chercheurs ont combiné ces deux cellules ensemble, ils ont pu créer un embryon sain et fertile à partir de ces ovules artificiels. Les recherches du Dr Gonen démontrent le début d’une idée similaire, mais cette fois dans les cellules mâles.
Les testicules mâles contiennent des cellules germinales qui se transforment en spermatozoïdes à partir de la puberté et tout au long de la vie. Ces cellules sont entourées de cellules somatiques de soutien (non germinales) qui permettent aux cellules germinales de fonctionner et de se développer.
Dans la présente étude, le Dr Gonen et les chercheurs du Francis Crick Institute ont différencié les cellules souches embryonnaires de souris en cellules somatiques précoces dans les testicules. Ils ont comparé les cellules qu’ils ont créées à de vraies cellules testiculaires et ont montré, grâce à la technologie de séquençage de l’ARN, que les deux sont très similaires. L’avantage d’utiliser d’abord des cellules souches dérivées de souris est qu’il permet une comparaison appropriée avec de vraies cellules gonadiques, isolées à partir de gonades embryonnaires. Il est très difficile, voire impossible, de le faire avec des cellules humaines et des embryons humains, car l’équivalent humain est un embryon à la septième semaine de grossesse, une étape où l’accès aux embryons après un avortement est difficile.
Les partenaires du Dr Gonen de l’Institut Pasteur, le Dr Anu Bashamboo et son laboratoire, ont pris cela et ont montré que cela fonctionne sur les cellules souches humaines d’une manière très similaire. Différentes combinaisons de chromosomes X et Y déterminent le sexe de l’embryon. Les chercheurs ont pris trois types de cellules humaines : les cellules d’un homme (XY), les cellules d’une femme (XX) et les cellules d’un individu DSD de sexe inversé (XY né en tant que femme). Ils ont montré que les cellules somatiques produites à partir de XX et XY sont différentes les unes des autres, tandis que les cellules de l’individu à sexe inversé se situent quelque part au milieu, plus proches d’une femelle que d’un mâle. Cependant, lorsque la variante ou la mutation dans les cellules individuelles DSD a été corrigée avec la technologie d’édition du génome CRISPR, les cellules ont recommencé à se comporter comme des cellules XY typiques.
La création de ce modèle cellulaire d’un humain avec inversion sexuelle ouvre la porte à la compréhension de l’erreur du processus de détermination du sexe dans de nombreux autres cas inexpliqués de DSD et de ce qui est exactement modifié dans les cellules de l’individu DSD.
« Je pense que cette étude présente la possibilité de générer différents types de cellules somatiques de la gonade, comme les cellules de Sertoli qui soutiennent les cellules germinales ou les cellules de Leydig qui sécrètent de la testostérone », explique le Dr Gonen. « Combiner des cellules de soutien somatiques avec des cellules germinales nous permettra de créer un » mini testicule dans un plat « pour mieux comprendre les cas de DSD et d’infertilité. Espérons que nous pourrons l’utiliser à l’avenir pour générer du sperme fonctionnel en laboratoire pour permettre aux hommes infertiles d’avoir un enfant biologique. »
« Pouvoir comprendre les raisons des différences de développement sexuel est souvent très précieux pour la personne concernée et pour sa famille. De plus, il est souvent important de décider des traitements cliniques possibles. Par exemple, pour potentiellement préserver, maintenir ou restaurer la fertilité, » a déclaré Robin Lovell-Badge, responsable du laboratoire de biologie des cellules souches et de génétique du développement de Crick.
Plus d’information:
Nitzan Gonen et al, Reprogrammation cellulaire in vitro pour modéliser le développement des gonades et ses troubles, Avancées scientifiques (2023). DOI : 10.1126/sciadv.abn9793. www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abn9793