Une étude menée au Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) annonce un changement de paradigme dans le domaine de la mécanobiologie. L’étude révèle que les cellules réagissent à des forces de force différente en utilisant deux mécanismes distincts, l’un médié par de minuscules invaginations en forme de coupe sur la surface cellulaire appelées cavéoles et l’autre par de grandes dépressions membranaires nouvellement découvertes que les auteurs de l’étude appellent dolines.
Le coordinateur de l’étude, Miguel Ángel del Pozo, qui dirige le groupe Mécanoadaptation et biologie des caveoles au CNIC, a expliqué que le Biologie Cellulaire Nature étude résout les controverses dans ce domaine. « Nos résultats démontrent que les cavéoles jouent un rôle essentiel dans les tissus soumis à de grandes forces mécaniques (comme le muscle squelettique, le muscle cardiaque, les vaisseaux sanguins et le tissu adipeux), alors que les dolines nouvellement identifiées sont importantes pour la réponse aux faibles ou moyens force de force. »
Ces résultats pourraient déclencher une réinterprétation de processus pathologiques tels que l’athérosclérose (une question que l’équipe de recherche étudie actuellement dans le cadre du projet AtheroConvergence, la progression tumorale et les maladies neurodégénératives, où la mécanobiologie aide à résoudre des questions difficiles.
L’immense contribution des approches mécanobiologiques se reflète dans la reconnaissance internationale récente. Le prix Nobel de médecine 2021 a été décerné à David Julius et Ardem Patapoutian pour leurs travaux sur les récepteurs thermiques et tactiles (mécaniques). Plus récemment, le Lasker Award 2022 a été décerné à Richard O. Hynes, Erkki Ruoslahti et Timothy A. Springer pour leurs travaux sur les intégrines, médiateurs mécanosensoriels de l’adhésion cellulaire à la matrice extracellulaire.
Les cellules sont constamment soumises à des forces mécaniques de différents types et intensités provenant du microenvironnement local, telles que le flux sanguin, la contraction et l’étirement des muscles, etc. Pour permettre aux cellules de répondre et d’adapter leur fonction à ces stimuli, l’évolution leur a fourni mécanismes de détection de différents types de forces.
Les structures les plus connues avec cette capacité sont les cavéoles (« petites grottes » en latin). « Ces minuscules invaginations dans la membrane plasmique [the outer envelope of the cell] sont présents sur de nombreux types de cellules et détectent les stimuli mécaniques par des changements dans leur forme physique. Les cavéoles s’aplatissent lorsque les cellules gonflent ou s’étirent, un peu comme les plis d’une robe. Mais ils se reforment et se rassemblent lorsque la membrane cellulaire est détendue », a déclaré Miguel Ángel del Pozo.
Ces changements modulent les réseaux de signalisation biochimiques dans la cellule, faisant des cavéoles non seulement des adaptateurs mécaniques, mais aussi des transducteurs d’informations mécaniques.
Fidel-Nicolás Lolo, qui a dirigé la recherche avec le Dr del Pozo, a déclaré que les cavéoles « sont capables de » lire « l’environnement physique et de traduire ces informations en chimie cellulaire, permettant aux cellules de s’adapter de manière appropriée aux exigences microenvironnementales locales ». Cependant, le Dr Lolo a souligné qu' »avant cette étude, il n’était pas clair si cette fonction clé nécessitait l’invagination de cavéoles entièrement formées ou si les composants individuels cavéoline-1 et cavine-1 étaient suffisants à eux seuls ».
Pour étudier cette question, les scientifiques du CNIC ont mis en place une collaboration avec le biophysicien Pere Roca-Cusachs (Université de Barcelone-IBEC) pour utiliser des pincettes magnétiques pour « élucider quel élément est le capteur mécanique et quel est le transducteur de signal », a expliqué Miguel Ángel del Pozo.
En plus de ces expériences, l’étude a recueilli de nombreux autres paramètres biophysiques grâce à des partenariats avec des laboratoires espagnols et internationaux, dont ceux dirigés par Jochen Guck (Institut Max Planck, Erlangen), Daniel Navajas et Xavier Trepat (IBEC, Barcelone), et Christophe Lamaze ( Institut Curie, Paris). Les données recueillies ont démontré que les cellules exprimant la cavéoline-1 mais pas la cavine-1 ont maintenu une réponse mécanique similaire à celle des cellules exprimant les deux protéines (et donc capables de former des cavéoles).
Cette découverte surprenante a remis en question le rôle central des cavéoles dans la mécanobiologie et a incité les scientifiques du CNIC à étudier la différence entre les fonctions des cavéoles et celles de la cavéoline-1 isolée, une tâche qui « s’est avérée pas si simple », selon les mots de Dr Fidel Lolo.
Le Dr del Pozo a observé que « parfois en science, le ‘moment Eureka’ vient quand vous essayez une approche non conventionnelle. A cette occasion, nous nous sommes lancés dans une collaboration intellectuellement stimulante avec les mathématiciens Marino Arroyo et Nikhil Walani, qui ont conçu des simulations informatiques qui prédisent une réponse différentielle au niveau de tension dans la membrane cellulaire, dans laquelle les cavéoles (contenant de la cavéoline-1 et de la cavine-1) ne répondent qu’au-dessus d’un seuil de force relativement élevé, alors que la cavéoline-1 par elle-même est capable de former de plus grandes dépressions membranaires avec un différentes formes qui sont capables de détecter et de s’aplatir en réponse à des forces faibles et moyennes. »
Stimulée par ces données de modélisation théoriques, l’équipe a travaillé avec Britta Qualmann, Michael Kessels et Eric Seemann à l’Université de Jenna en Allemagne. Ces pionniers d’une technique de microscopie électronique avancée appelée FRIL (freeze fracture replica immunogold labeling) ont réussi à détecter les dépressions membranaires prédites formées par la cavéoline-1 en l’absence de cavéoles.
L’équipe du CNIC a donné à ces plus grandes dépressions membranaires le nom de doline, en raison de leur ressemblance avec les gouffres de ce nom causés par l’altération karstique, comme la tranchée Dolina à Atapuerca au nord de Burgos en Espagne qui était autrefois occupée par Homo Antecessor.
La réponse des cavéoles est un interrupteur binaire qui n’est activé qu’au-dessus d’un seuil de force élevé et prend plusieurs minutes. En revanche, la réponse des structures cavéoline-1 uniquement est graduelle, continue et immédiate (en quelques secondes) et est activée par de petites augmentations de force.
Le Dr Lolo a suggéré que « les dolines peuvent être particulièrement importantes dans les cellules comme les lymphocytes ou les neurones qui ne forment pas de cavéoles mais expriment la cavéoline-1. Ces cellules seraient ainsi adaptées pour répondre à des forces microenvironnementales plus subtiles dans les tissus où elles résident. «
Le Dr del Pozo a souligné que l’étude aurait été impossible sans une approche multidisciplinaire. « Parfois, lorsque votre recherche est bloquée, modéliser le phénomène avec l’aide d’un mathématicien peut aider à sortir de l’impasse jusqu’au moment Eurêka. »
Plus d’information:
Fidel-Nicolás Lolo et al, les dolines Caveolin-1 forment un système de mécanoadaptation distinct et rapide indépendant des cavéoles, Biologie Cellulaire Nature (2022). DOI : 10.1038/s41556-022-01034-3
Fourni par Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III (FSP)