Une pièce de puzzle perdue impliquée dans la régulation des gènes révélée lors d’une recherche qui a commencé dans un organisme unicellulaire aimant l’eau

Après une recherche intrépide d’une décennie, les scientifiques de Johns Hopkins Medicine affirment avoir trouvé un nouveau rôle pour une paire d’enzymes qui régulent la fonction du génome et, lorsqu’elles sont manquantes ou mutées, sont liées à des maladies telles que les tumeurs cérébrales, les cancers du sang et le syndrome de Kleefstra. —une maladie génétique rare et neurocognitive.

Les nouvelles découvertes, publiées le 21 novembre dans Epigénétique & Chromatinepourraient éventuellement aider les scientifiques à comprendre les maladies causées par la perturbation de ces enzymes et à développer de nouveaux traitements pour celles-ci.

« Développer une meilleure compréhension de l’impact des enzymes sur l’activité de nos génomes offre des informations précieuses sur la biologie et peut aider les chercheurs à concevoir de nouvelles approches thérapeutiques pour les maladies », déclare Sean Taverna, Ph.D., professeur agrégé de pharmacologie et de sciences moléculaires au Johns École de médecine de l’Université Hopkins.

La recherche a commencé il y a plus de dix ans, lorsque Taverna cherchait des facteurs qui influencent l’activité de l’ADN chez Tetrahymena thermophila, un organisme unicellulaire vivant dans l’eau douce. Au cours de l’étude originale, publiée dans eVie en 2014, l’équipe de recherche a découvert un signal jusque-là inconnu que la créature unicellulaire utilise pour « marquer » les gènes qu’elle a désactivés.

L’emplacement de la marque se trouve sur les protéines histones, qui agissent comme des bobines qui enroulent étroitement l’ADN, éteignant souvent les gènes et protégeant l’ADN des dommages. Si Tetrahymena n’est pas capable d’ajouter les marques – un processus appelé méthylation, qui ajoute des marqueurs chimiques à une partie des histones appelée H3K23 – l’ADN est endommagé et les cellules se développent mal.

Dans une étude de suivi publiée dans Communication Nature en 2016, Taverna a découvert que l’emplacement H3K23 est conservé entre Tetrahymena et les mammifères, y compris les humains. Cependant, les enzymes qui contrôlent la manière dont les étiquettes chimiques sont placées sur H3K23 diffèrent d’une espèce à l’autre.

Sans l’identité de ces « écrivains » enzymatiques H3K23 de la méthylation, les chercheurs ont eu du mal à étudier le rôle de H3K23 dans la biologie et la maladie humaines.

Donc, Taverna, récent doctorat. diplômé David Vinson et Srinivasan Yegnasubramanian, MD, Ph.D., professeur d’oncologie et de pathologie au Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, ont mené une nouvelle étude pour rechercher les enzymes de mammifères qui ajoutent les étiquettes chimiques à H3K23.

Après avoir criblé de nombreuses enzymes qui écrivent la méthylation, Vinson n’a trouvé qu’une seule paire d’enzymes, EHMT1/GLP et EHMT2/G9a, qui ont placé des étiquettes chimiques sur l’emplacement de l’histone H3K23.

Lorsque les chercheurs ont utilisé des inhibiteurs de médicaments et des mutations génétiques dirigées contre la paire d’enzymes dans des cellules cérébrales humaines (neurones) cultivées en laboratoire, la capacité des enzymes à placer des étiquettes de méthylation sur l’emplacement de l’histone H3K23 a considérablement diminué.

« Avec ce précédent initial établi dans les cellules neuronales humaines, la porte est maintenant grande ouverte pour étudier le rôle de ces enzymes et la modification H3K23 dans de nombreux contextes de santé et de maladie, y compris le cancer humain », déclare Yegnasubramanian.

Maintenant que les chercheurs savent que EHMT1/GLP et EHMT2/G9a placent des marqueurs chimiques sur l’emplacement de l’histone H3K23, ils visent à comprendre le mécanisme précis de la façon dont ils le font et à développer des médicaments qui ciblent cette activité.

« Nous voulons mieux comprendre pourquoi les maladies surviennent lorsque ces enzymes ne fonctionnent pas correctement, et quelles sont leurs connexions avec H3K23 », explique Taverna.