Des chercheurs de l’Université Northwestern ont découvert un mécanisme jusque-là inconnu qui entraîne le vieillissement.
Dans une nouvelle étude, les chercheurs ont utilisé l’intelligence artificielle pour analyser les données d’une grande variété de tissus, recueillies auprès d’humains, de souris, de rats et de killifish. Ils ont découvert que la longueur des gènes peut expliquer la plupart des changements au niveau moléculaire qui se produisent au cours du vieillissement.
Toutes les cellules doivent équilibrer l’activité des gènes longs et courts. Les chercheurs ont découvert que des gènes plus longs sont liés à des durées de vie plus longues et que des gènes plus courts sont liés à des durées de vie plus courtes. Ils ont également découvert que les gènes vieillissants modifient leur activité en fonction de la longueur. Plus précisément, le vieillissement s’accompagne d’un déplacement de l’activité vers les gènes courts. Cela provoque un déséquilibre de l’activité des gènes dans les cellules.
Étonnamment, cette découverte était presque universelle. Les chercheurs ont découvert ce schéma chez plusieurs animaux, y compris les humains, et dans de nombreux tissus (sang, muscle, os et organes, y compris le foie, le cœur, les intestins, le cerveau et les poumons) analysés dans l’étude.
La nouvelle découverte pourrait potentiellement conduire à des interventions conçues pour ralentir le rythme du vieillissement, voire l’inverser.
L’étude sera publiée le 9 décembre dans la revue Vieillissement naturel.
« Les changements dans l’activité des gènes sont très, très petits, et ces petits changements impliquent des milliers de gènes », a déclaré Thomas Stoeger de Northwestern, qui a dirigé l’étude. « Nous avons constaté que ce changement était cohérent dans différents tissus et chez différents animaux. Nous l’avons trouvé presque partout. Je trouve très élégant qu’un principe unique et relativement concis semble expliquer presque tous les changements d’activité des gènes qui se produisent chez les animaux. à mesure qu’ils vieillissent. »
« Le déséquilibre des gènes provoque le vieillissement parce que les cellules et les organismes travaillent pour rester équilibrés, ce que les médecins appellent l’homéostasie », a déclaré Luís AN Amaral de Northwestern, auteur principal de l’étude.
« Imaginez un serveur portant un grand plateau. Ce plateau doit avoir tout équilibré. Si le plateau n’est pas équilibré, alors le serveur doit faire un effort supplémentaire pour lutter contre le déséquilibre. Si l’équilibre dans l’activité des gènes courts et longs change dans un organisme, la même chose se produit. C’est comme si le vieillissement était ce déséquilibre subtil, loin de l’équilibre. De petits changements dans les gènes ne semblent pas être un gros problème, mais ces changements subtils pèsent sur vous, nécessitant plus d’efforts.
Expert en systèmes complexes, Amaral est professeur Erastus Otis Haven de génie chimique et biologique à la McCormick School of Engineering de Northwestern. Stoeger est chercheur postdoctoral dans le laboratoire d’Amaral.
Regarder à travers les âges
Pour mener l’étude, les chercheurs ont utilisé divers grands ensembles de données, notamment le Genotype-Tissue Expression Project, une banque de tissus financée par les National Institutes of Health qui archive des échantillons de donneurs humains à des fins de recherche.
L’équipe de recherche a d’abord analysé des échantillons de tissus de souris âgées de 4 mois, 9 mois, 12 mois, 18 mois et 24 mois. Ils ont remarqué que la longueur médiane des gènes se déplaçait entre les âges de 4 mois et 9 mois, une découverte qui faisait allusion à un processus avec un début précoce. Ensuite, l’équipe a analysé des échantillons de rats, âgés de 6 à 24 mois, et de fondules, âgés de 5 à 39 semaines.
« Il semble déjà que quelque chose se passe tôt dans la vie, mais cela devient plus prononcé avec l’âge », a déclaré Stoeger. « Il semble que, dès le plus jeune âge, nos cellules soient capables de contrer des perturbations qui conduiraient à un déséquilibre de l’activité des gènes. Puis, d’un coup, nos cellules ne sont plus capables de le contrer. »
Après avoir terminé cette recherche, les chercheurs ont tourné leur attention vers les humains. Ils ont examiné les changements dans les gènes humains de 30 à 49 ans, de 50 à 69 ans, puis de 70 ans et plus. Des changements mesurables dans l’activité des gènes en fonction de la longueur des gènes se sont déjà produits au moment où les humains ont atteint l’âge mûr.
« Le résultat pour les humains est très fort parce que nous avons plus d’échantillons pour les humains que pour les autres animaux », a déclaré Amaral. « C’était aussi intéressant parce que toutes les souris que nous avons étudiées sont génétiquement identiques, du même sexe et élevées dans les mêmes conditions de laboratoire, mais les humains sont tous différents. Ils sont tous morts de causes différentes et à des âges différents. Nous avons analysé des échantillons d’hommes et les femmes séparément et ont trouvé le même schéma. »
Changements « au niveau du système »
Chez tous les animaux, les chercheurs ont remarqué des changements subtils dans des milliers de gènes différents à travers les échantillons. Cela signifie qu’il ne s’agit pas seulement d’un petit sous-ensemble de gènes qui contribue au vieillissement. Le vieillissement, au contraire, se caractérise par des changements au niveau des systèmes.
Ce point de vue diffère des approches biologiques dominantes qui étudient les effets de gènes uniques. Depuis l’apparition de la génétique moderne au début du XXe siècle, de nombreux chercheurs s’attendaient à pouvoir attribuer de nombreux phénomènes biologiques complexes à des gènes uniques. Et bien que certaines maladies, telles que l’hémophilie, résultent de mutations d’un seul gène, l’approche étroite de l’étude des gènes uniques n’a pas encore conduit à des explications pour la myriade de changements qui se produisent dans les maladies neurodégénératives et le vieillissement.
« Nous nous sommes principalement concentrés sur un petit nombre de gènes, pensant que quelques gènes expliqueraient la maladie », a déclaré Amaral. « Alors, peut-être que nous n’étions pas concentrés sur la bonne chose auparavant. Maintenant que nous avons cette nouvelle compréhension, c’est comme avoir un nouvel instrument. C’est comme Galileo avec un télescope, regardant l’espace. Regarder l’activité des gènes à travers cette nouvelle lentille permettra nous permet de voir les phénomènes biologiques différemment. »
Longues perspectives
Après avoir compilé les grands ensembles de données, dont beaucoup ont été utilisés dans d’autres études par des chercheurs de la Northwestern University Feinberg School of Medicine et dans des études en dehors de Northwestern, Stoeger a réfléchi à une idée pour examiner les gènes, en fonction de leur longueur.
La longueur d’un gène est basée sur le nombre de nucléotides qu’il contient. Chaque chaîne de nucléotides se traduit par un acide aminé, qui forme alors une protéine. Un gène très long donne donc une grosse protéine. Et un gène court donne une petite protéine. Selon Stoeger et Amaral, une cellule doit avoir un nombre équilibré de petites et de grandes protéines pour atteindre l’homéostasie. Des problèmes surviennent lorsque cet équilibre est détraqué.
Bien que les chercheurs aient découvert que les gènes longs sont associés à une durée de vie accrue, les gènes courts jouent également un rôle important dans le corps. Par exemple, les gènes courts sont appelés à aider à combattre les agents pathogènes.
« Certains gènes courts pourraient avoir un avantage à court terme sur la survie au détriment de la durée de vie ultime », a déclaré Stoeger. « Ainsi, en dehors d’un laboratoire de recherche, ces gènes courts pourraient aider à survivre dans des conditions difficiles au détriment du raccourcissement de la durée de vie ultime de l’animal. »
Liens suspectés avec le long COVID-19
Cette découverte peut également aider à expliquer pourquoi les corps mettent plus de temps à guérir des maladies à mesure qu’ils vieillissent. Même avec une blessure simple comme une coupure de papier, la peau d’une personne âgée met plus de temps à se rétablir. En raison du déséquilibre, les cellules ont moins de réserves pour contrer la blessure.
« Au lieu de se contenter de gérer la coupure, le corps doit également gérer ce déséquilibre d’activité », a émis l’hypothèse d’Amaral. « Cela pourrait expliquer pourquoi, au fil du temps avec le vieillissement, nous ne gérons pas les défis environnementaux aussi bien que lorsque nous étions plus jeunes. »
Et parce que des milliers de gènes changent au niveau du système, peu importe où la maladie commence. Cela pourrait potentiellement expliquer des maladies comme le long COVID-19. Bien qu’un patient puisse se remettre du virus initial, le corps subit des dommages ailleurs.
« Nous connaissons des cas où des infections – principalement des infections virales – entraînent d’autres problèmes plus tard dans la vie », a déclaré Amaral. « Certaines infections virales peuvent conduire au cancer. Les dommages s’éloignent du site infecté et affectent d’autres zones de notre corps, qui sont alors moins capables de lutter contre les défis environnementaux. »
Espoir d’interventions médicales
Les chercheurs pensent que leurs découvertes pourraient ouvrir de nouvelles perspectives pour le développement de thérapies, conçues pour inverser ou ralentir le vieillissement. Les thérapeutiques actuelles pour traiter la maladie, selon les chercheurs, ciblent simplement les symptômes du vieillissement plutôt que le vieillissement lui-même. Amaral et Stoeger le comparent à l’utilisation de Tylenol pour réduire la fièvre au lieu de traiter la maladie qui a causé la fièvre.
« Les fièvres peuvent survenir pour de très nombreuses raisons », a déclaré Amaral. « Cela pourrait être causé par une infection, qui nécessite des antibiotiques pour guérir, ou causé par une appendicite, qui nécessite une intervention chirurgicale. Ici, c’est la même chose. Le problème est le déséquilibre de l’activité des gènes. Si vous pouvez aider à corriger le déséquilibre, alors vous pouvez traiter les conséquences en aval. »
D’autres co-auteurs principaux du nord-ouest incluent Richard Morimoto, professeur de biosciences moléculaires au Weinberg College of Arts and Sciences; Dr Alexander Misharin, professeur agrégé de médecine à Feinberg; et le Dr GR Scott Budinger, professeur Ernest S. Bazley des maladies des voies respiratoires à Feinberg et chef des soins pulmonaires et intensifs à Northwestern Medicine.
L’étude s’intitule « Le vieillissement est associé à un déséquilibre systémique du transcriptome associé à la longueur ».
Plus d’information:
Le vieillissement est associé à un déséquilibre systémique du transcriptome associé à la longueur, Vieillissement naturel (2022).