Les chimistes de Scripps Research ont mis au point la première méthode générale de synthèse d’une famille de composés appelés 1,2,3,5-tétrazines, qui sont très prometteurs pour la fabrication de produits pharmaceutiques, de sondes biologiques et d’autres produits chimiques.
Les chercheurs avaient synthétisé le premier composé de cette famille jusque-là inconnue en 2019, mais la nouvelle méthode, rapportée le 3 décembre 2022 dans le Journal de chimie organiqueest maintenant général et plus efficace.
« Pour la première fois, la communauté de la chimie peut accéder à ces composés prometteurs et explorer leurs propriétés intéressantes », déclare l’auteur principal de l’étude Dale Boger, Ph.D., professeur de chimie Richard et Alice Cramer à Scripps Research.
Le premier auteur de l’étude était Zhi-Chen Wu, Ph.D., un étudiant diplômé du laboratoire Boger pendant l’étude, maintenant chimiste médicinal à Amgen.
Les méthodes permettant la synthèse de nouveaux composés offrent toujours la perspective de nouveaux médicaments et d’autres produits aux caractéristiques inhabituelles et précieuses. Les 1,2,3,5-tétrazines ont été considérées comme particulièrement prometteuses, étant donné le succès des 1,2,4,5-tétrazines étroitement apparentées. Ces derniers composés, découverts en 1959, ont des schémas de réactivité uniques et sont largement utilisés pour fabriquer des produits pharmaceutiques, de nouveaux matériaux et des sondes chimiques qui marquent les molécules biologiques. Les 1,24,5-tétrazines sont surtout connues pour leurs utilisations dans les réactions de « chimie du clic », soi-disant pour leur facilité d’utilisation et leur réactivité efficace et ciblée avec les molécules cibles.
« Les 1,2,4,5-tétrazines sont devenues incroyablement précieuses pour la chimie au cours des 60 années et plus depuis leur découverte », déclare Boger.
Bien qu’il s’agisse d’un isomère des 1,2,4,5-tétrazines – c’est-à-dire ayant la même formule chimique, mais avec une disposition différente des atomes – les 1,2,3,5-tétrazines ont été beaucoup plus insaisissables. Pourtant, lorsque Wu et Boger atteint la première synthèse de 1,2,3,5-tétrazine en 2019, ils ont trouvé de nombreuses preuves de sa promesse. Une observation était que le composé peut très efficacement et rapidement réagir avec des composés appelés amidines via des « réactions de ligature » (un type de réaction qui relie deux fragments ensemble). Les chimistes ont noté que de telles ligatures pourraient être à la base de nouvelles sondes moléculaires et de techniques de marquage pour la biologie, ainsi que pour l’assemblage de produits pharmaceutiques et d’autres produits chimiques. Les chercheurs ont également trouvé des preuves que la réactivité de la 1,2,3,5-tétrazine différait de celle des 1,2,4,5-tétrazines, d’une manière qui pourrait permettre aux deux classes de tétrazine d’être utilisées simultanément dans certains contextes sans générer réactivité croisée.
Cette première synthèse d’une 1,2,3,5-tétrazine était relativement laborieuse et ne pouvait être utilisée que pour la fabrication d’un seul composé. La nouvelle méthode, en revanche, offre une voie générale pour fabriquer une myriade de versions de ces composés, efficacement, en seulement cinq étapes de réaction à partir de composés de départ peu coûteux disponibles dans le commerce.
Les chercheurs et leurs collègues de Scripps Research vont maintenant synthétiser de nouvelles 1,2,3,5-tétrazines supplémentaires pour explorer leurs propriétés dans la chimie du clic et d’autres applications.
« Je pense que c’est le début d’un nouveau chapitre qui pourrait s’avérer aussi opportun, durable et important que celui des 1,2,4,5-tétrazines », a déclaré Boger.
Plus d’information:
Zhi-Chen Wu et al, 1,2,3,5-Tetrazines: A General Synthesis, Cycloaddition Scope, and Fundamental Reactivity Patterns, Le Journal de la chimie organique (2022). DOI : 10.1021/acs.joc.2c02687