La recherche du Francis Crick Institute a révélé un mécanisme clé qui augmente la tolérance aux médicaments parmi les communautés microbiennes. Les résultats pourraient aider au développement de traitements antifongiques plus efficaces.
La résistance et la tolérance aux antimicrobiens surviennent lorsque les bactéries, les virus, les champignons ou les parasites ne répondent plus ou sont moins sensibles aux traitements. C’est un problème majeur en médecine, par exemple, les infections fongiques invasives sont responsables de 1,6 million de décès par an.
« Dans le monde, plus de personnes meurent chaque année d’espèces fongiques invasives que de paludisme. Il n’y a actuellement que trois classes d’antifongiques en usage clinique et dans un nombre croissant de cas, ces antifongiques échouent. Comprendre les mécanismes qui augmentent ou diminuent la La chance qu’un médicament fonctionne est cruciale pour aider au développement de nouveaux traitements », explique Jason Yu, co-premier auteur et stagiaire postdoctoral au Laboratoire de biologie moléculaire du métabolisme au Crick.
Dans leur étude publiée dans Microbiologie naturelle aujourd’hui, les scientifiques ont analysé les données de 12 000 communautés microbiennes du monde entier, fournies par le Earth Microbiome Project.
Au sein de ces groupes de micro-organismes différents, qui vivent ensemble, produisant et absorbant les matériaux dont ils ont tous besoin pour survivre et se développer, les chercheurs ont découvert qu’un type en particulier était très répandu. Les auxotrophes, qui sont incapables de créer des métabolites essentiels, comme les acides aminés, les vitamines ou les acides gras, étaient présents dans 99,95 % des 12 538 communautés étudiées.
Clara Correia-Melo, co-première auteure et chercheuse au Laboratoire de biologie moléculaire du métabolisme au Crick et au Département de biochimie de l’Université de Cambridge, déclare : « La nature répandue des auxotrophes a été considérée comme un paradoxe, un problème fondamental dans notre compréhension de la microbiologie. C’est parce qu’ils doivent absorber les métabolites de l’environnement et ils ont donc été considérés comme plus faibles que d’autres cellules qui peuvent créer ces composés chimiques eux-mêmes.
En analysant les données d’exposition aux médicaments du projet, les scientifiques ont découvert que les communautés auxotrophes sont plus susceptibles d’avoir une tolérance à des centaines de médicaments que les communautés sans ces cellules. De plus, la recherche a montré qu’elles ne sont pas des cellules scrounger, mais plutôt des partenaires coopératifs car, en échange de l’absorption de métabolites qui leur sont essentiels, elles renvoient d’autres métabolites à la communauté.
D’autres expériences utilisant un modèle de levure ont montré que cette tolérance accrue est due au fait que les cellules qui coopèrent au métabolisme ont des niveaux accrus d’exportation métabolique, le mouvement des métabolites hors des cellules. En tant qu’effet secondaire, cela entraîne également le déplacement plus rapide des médicaments hors des cellules.
Clara Correia-Melo ajoute : « Ce travail résout un paradoxe autour du succès auxotrophe en révélant à quel point les auxotrophes sont très précieux pour leurs communautés. Ils augmentent les interactions métaboliques au sein des communautés et, ce faisant, augmentent la tolérance aux médicaments. De plus, l’augmentation dans le flux métabolique conduit également à un enrichissement de l’environnement partagé, avec plus de fournitures disponibles qui peuvent être utilisées pour la croissance et la survie. »
Markus Ralser, auteur principal et chef de groupe du Laboratoire de biologie moléculaire du métabolisme au Crick et directeur de l’Institut de biochimie de la Charité, un hôpital universitaire de premier plan à Berlin, ajoute : « Nos observations vont au-delà de l’écologie microbienne, elles ouvrent tout un champ de recherche explorant la contribution du métabolisme et de l’environnement métabolique à la résistance aux antimicrobiens.
« Nous espérons que cela permettra la conception de nouvelles générations d’antifongiques, qui ciblent non seulement la croissance cellulaire mais aussi la tolérance, et seront donc plus efficaces que les traitements actuellement disponibles. »
Les chercheurs poursuivront ce travail en collectant des espèces fongiques cliniquement pertinentes et en analysant leur réponse aux antimicrobiens.
Mohammad Alam, Les communautés microbiennes forment de riches métabolomes extracellulaires qui favorisent les interactions métaboliques et favorisent la tolérance aux médicaments, Microbiologie naturelle (2022). DOI : 10.1038/s41564-022-01072-5. www.nature.com/articles/s41564-022-01072-5