L’ancien ADN viral du génome humain protège contre les infections

Selon de nouvelles recherches, l’ADN viral dans les génomes humains, qui y est intégré à partir d’infections anciennes, sert d’antiviraux qui protègent les cellules humaines contre certains virus actuels.

L’article, « Evolution and Antiviral Activity of a Human Protein of Retroviral Origin », publié le 28 octobre dans La scienceapporte la preuve de principe de cet effet.

Des études antérieures ont montré que des fragments d’ADN viral ancien – appelés rétrovirus endogènes – dans les génomes de souris, de poulets, de chats et de moutons confèrent une immunité contre les virus modernes qui proviennent de l’extérieur du corps en les empêchant de pénétrer dans les cellules hôtes. Bien que cette étude ait été menée avec des cellules humaines en culture en laboratoire, elle montre que l’effet antiviral des rétrovirus endogènes existe probablement aussi chez l’homme.

La recherche est importante car une enquête plus approfondie pourrait découvrir un pool de protéines antivirales naturelles qui conduisent à des traitements sans effets secondaires auto-immuns. Les travaux révèlent la possibilité d’un système de défense du génome qui n’a pas été caractérisé, mais qui pourrait être assez étendu.

« Les résultats montrent que dans le génome humain, nous avons un réservoir de protéines qui ont le potentiel de bloquer un large éventail de virus », a déclaré Cédric Feschotte, professeur de biologie moléculaire et de génétique au Collège d’agriculture et des sciences de la vie. John Frank, Ph.D., ancien étudiant diplômé du laboratoire de Feschotte et maintenant chercheur postdoctoral à l’Université de Yale, est le premier auteur de l’étude.

Les rétrovirus endogènes représentent environ 8 % du génome humain, soit au moins quatre fois la quantité d’ADN qui compose les gènes qui codent pour les protéines. Les rétrovirus introduisent leur ARN dans une cellule hôte, qui est convertie en ADN et intégrée dans le génome de l’hôte. La cellule suit alors les instructions génétiques et fabrique plus de virus.

De cette manière, le virus détourne la machinerie transcriptionnelle de la cellule pour se répliquer. En règle générale, les rétrovirus infectent les cellules qui ne passent pas d’une génération à l’autre, mais certains infectent les cellules germinales, comme un ovule ou un sperme, ce qui ouvre la porte à la transmission de l’ADN rétroviral du parent à la progéniture et finit par devenir des éléments permanents dans le génome de l’hôte.

Pour que les rétrovirus pénètrent dans une cellule, une protéine d’enveloppe virale se lie à un récepteur à la surface de la cellule, un peu comme une clé dans une serrure. L’enveloppe est également connue sous le nom de protéine de pointe pour certains virus, tels que le SRAS-CoV-2.

Dans l’étude, Frank, Feschotte et ses collègues ont utilisé la génomique computationnelle pour scanner le génome humain et cataloguer toutes les séquences potentielles codant pour les protéines d’enveloppe rétrovirales qui auraient pu conserver l’activité de liaison aux récepteurs. Ensuite, ils ont effectué d’autres tests pour détecter lesquels de ces gènes étaient actifs, c’est-à-dire exprimant les produits du gène de l’enveloppe rétrovirale dans des types de cellules humaines spécifiques.

« Nous avons trouvé des preuves claires d’expression », a déclaré Feschotte, « et beaucoup d’entre eux sont exprimés dans l’embryon précoce et dans les cellules germinales, et un sous-ensemble est exprimé dans les cellules immunitaires lors de l’infection. »

Une fois que les chercheurs ont identifié des protéines d’enveloppe antivirales exprimées dans différents contextes, ils se sont concentrés sur une, Suppressyn, car elle était connue pour se lier à un récepteur appelé ASCT2, le point d’entrée cellulaire d’un groupe diversifié de virus appelés rétrovirus de type D. Suppressyn a montré un haut niveau d’expression dans le placenta et au tout début du développement embryonnaire humain.

Ils ont ensuite mené des expériences sur des cellules humaines de type placentaire, car le placenta est une cible commune pour les virus.

Les cellules ont été exposées à un rétrovirus de type D appelé RD114, qui est connu pour infecter naturellement les espèces félines, comme le chat domestique. Alors que d’autres types de cellules humaines n’exprimant pas Suppressyn pouvaient être facilement infectées, les cellules souches placentaires et embryonnaires n’ont pas été infectées. Lorsque les chercheurs ont épuisé expérimentalement les cellules placentaires de Suppressyn, elles sont devenues sensibles à l’infection par RD114 ; lorsque Suppressyn a été renvoyé dans les cellules, elles ont retrouvé une résistance.

De plus, les chercheurs ont fait des expériences inverses, en utilisant une lignée de cellules rénales embryonnaires normalement sensibles au RD114. Les cellules sont devenues résistantes lorsque les chercheurs ont introduit expérimentalement Suppressyn dans ces cellules.

L’étude montre comment une protéine humaine d’origine rétrovirale bloque un récepteur cellulaire qui permet l’entrée virale et l’infection par une large gamme de rétrovirus circulant dans de nombreuses espèces non humaines. De cette façon, a déclaré Feschotte, les rétrovirus anciens intégrés dans le génome humain fournissent un mécanisme de protection de l’embryon en développement contre l’infection par des virus apparentés.

Les travaux futurs exploreront l’activité antivirale d’autres protéines dérivées de l’enveloppe codées dans le génome humain, a-t-il déclaré.

Les co-auteurs incluent Carolyn Coyne, virologue à la Duke University’s School of Medicine, et Jose Garcia-Perez, biologiste moléculaire à l’Université de Grenade, en Espagne.