Des chercheurs de l’Université de l’Illinois à Chicago ont découvert une petite molécule capable de manipuler un processus immunitaire qui joue un rôle important dans les cancers et les maladies auto-immunes.
Leur découverte est rapportée dans un Angewandte Chemie article intitulé « Découverte des premiers inhibiteurs nanomolaires sélectifs d’ERAP2 par synthèse cinétique guidée par cible ».
Ils ont découvert la molécule – et l’inhibiteur de l’enzyme – après avoir d’abord étudié le fonctionnement du système immunitaire et pourquoi certaines maladies peuvent être résistantes aux traitements.
« Les tumeurs ont la capacité de présenter des marqueurs de surface cellulaire sous la forme d’antigènes peptidiques non autonomes, ou néoantigènes, ce qui les rend extrêmement sensibles à la reconnaissance et à l’élimination par les lymphocytes T, une forme de cellules immunitaires qui tuent les cellules tumorales lors de la reconnaissance de néoantigènes », a déclaré l’auteur correspondant de l’étude, Marlene Bouvier, professeur UIC de microbiologie et d’immunologie au Collège de médecine.
« La visibilité d’une tumeur aux lymphocytes T est donc un aspect critique du succès d’un traitement d’immunothérapie à base de lymphocytes T. Malheureusement, la plupart des tumeurs ont de faibles niveaux d’expression de néoantigènes à leur surface et, par conséquent, sont résistantes aux immunothérapies. »
Pour l’étude, l’équipe a examiné les aminopeptidases 1 et 2 du réticulum endoplasmique, ou ERAP1 et ERAP2, qui sont des protéines responsables de la coupe et de la sur-coupe des antigènes peptidiques et des néo-antigènes à l’intérieur des cellules.
« Le sur-coupage des néoantigènes dans les tumeurs par les ERAP représente des opportunités manquées pour » illuminer « les tumeurs pour la reconnaissance et la destruction par les lymphocytes T », a déclaré Bouvier. « Ainsi, la modulation de la fonction ERAP1 et ERAP2 avec des inhibiteurs à petites molécules offre une approche passionnante pour atténuer leur fonction de sur-coupe, augmenter la visibilité des tumeurs et améliorer les réponses immunitaires contre les tumeurs. »
Dans leur étude, l’équipe de l’UIC décrit la découverte des premiers inhibiteurs hautement puissants et sélectifs de petites molécules d’ERAP2.
« Nous avons utilisé la synthèse guidée par cible cinétique pour découvrir de tels inhibiteurs », a déclaré Bouvier. « Nous avons ensuite utilisé la cristallographie aux rayons X pour révéler au niveau atomique le mode de liaison des petites molécules, ce qui nous a permis d’améliorer leur conception pour une plus grande puissance et sélectivité. Nous avons également montré que certains analogues optimisés représentent des composés principaux pour les efforts de découverte de médicaments. «
Les chercheurs disent que ces petites molécules d’ERAP2 pourraient être utilisées en conjonction avec d’autres formes de traitements contre le cancer, ainsi que pour le traitement d’autres maladies qui dépendent de la présentation des antigènes à la surface des cellules, telles que les maladies auto-immunes et infectieuses.
Virgyl Camberlein et al, Découverte des premiers inhibiteurs nanomolaires sélectifs d’ERAP2 par synthèse cinétique guidée par cible, Angewandte Chemie International Edition (2022). DOI : 10.1002/anie.202203560