La ferroptose, un processus de mort cellulaire régulé dépendant du fer entraîné par des peroxydes lipidiques excessifs et des lésions membranaires, peut accroître la vulnérabilité du cancer à la chimiothérapie. La peroxydation lipidique des lipides insaturés (UL) dans les membranes biologiques est une clé pour induire la ferroptose.
Cependant, il existe une barrière thermodynamique importante pour les non-électrolytes polaires hydrophiles (par exemple, le peroxyde d’hydrogène (H2O2) et les radicaux hydroxyle (•OH)) et les ions à diffuser vers le centre de la bicouche lipidique pour l’initiation de la peroxydation lipidique. L’amélioration de la teneur locale en ROS à diffusion limitée dans la bicouche lipidique est une stratégie potentielle pour initier la peroxydation en induisant une ferroptose.
Une équipe de recherche de l’Institut de chimie de l’Académie chinoise des sciences a publié un article en ligne dans Examen scientifique national.
Les chercheurs ont intégré des nanoparticules γ-Fe2O3 ultra-petites pégylées (IO-PEG) dans la bicouche des liposomes pour construire des liposomes Lp-IO. Dans la bicouche lipidique, IO-PEG favorise la génération intrabicouche de •OH à partir de H2O2. Et l’UL intrabicouche a été peroxydée rapidement en LPO par •OH.
Dans le même temps, la simulation de dynamique moléculaire a montré que l’intégration de fragments PEG amphiphiles avec des membranes liposomales améliorait sa perméabilité à H2O2 et •OH, favorisant davantage la production de LPO. L’analyse par chromatographie liquide-spectrométrie de masse a montré que les PC, LPC et SM insaturés étaient oxygénés dans Lp-IO, et la vulnérabilité à la peroxydation des PC/LPC/SM était généralement améliorée avec leur degré d’insaturation.
Lp-IO a significativement amélioré les niveaux de ROS et de LPO in vitro pour induire la ferroptose des cellules tumorales. Ni le prototype de liposome (Lp) ni l’IO-PEG n’ont provoqué d’inhibition apparente dans les cellules tumorales. En outre, les chercheurs ont intégré l’IO-PEG dans la bicouche de liposomes constituée de PC 16:0 pour construire des liposomes Lp-IO sans UL et ont découvert que la Lp-IO sans UL ne pouvait pas induire de ferroptose. Ainsi, les lipides insaturés de la bicouche lipidique jouent un rôle essentiel dans le système Lp-IO pour initier la peroxydation lipidique intrabicouche et induire la ferroptose des cellules tumorales.
In vivo, Lp-IO avait un taux d’inhibition tumorale d’environ 66,2 % et des effets secondaires négligeables à une dose de 2,5 mg Fe/kg. En outre, Lp-IO a permis l’imagerie par résonance magnétique traçable et l’administration de médicaments à double réponse pH/ROS. Les effets antinéoplasiques synergiques de la chimiothérapie et de la ferroptose ont été obtenus en administrant de la doxorubicine (capable d’inhiber xCT et GPX-4) avec Lp-IO.
Cette étude a révélé le rôle critique de la peroxydation lipidique intrabicouche dans l’induction de la ferroptose cellulaire et a fourni une stratégie efficace pour initier la peroxydation lipidique pour la ferroptose des cellules tumorales. Il est également prévu d’obtenir un traitement efficace des maladies liées à la ferroptose grâce à une régulation précise de la ferroptose.
Yang Liu et al, Liposomes incorporés avec des nanoparticules d’oxyde de fer pégylé permettant la ferroptose et la thérapie combinée dans le cancer, Examen scientifique national (2022). DOI : 10.1093/nsr/nwac167