Déverrouiller les liens cachés entre la mort cellulaire et l’inflammation

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Alors que les chercheurs glanent de nouvelles connaissances sur le monde intérieur dynamique du système immunitaire humain, il est devenu de plus en plus clair que les mitochondries sont des régulateurs essentiels de la façon dont notre corps réagit à la maladie.

Au-delà de leur travail traditionnel de « centrales électriques de la cellule », les mitochondries jouent un rôle clé dans la vie – et surtout, la mort – des cellules pour guider l’inflammation et les défenses antimicrobiennes. Cela signifie que des mutations dans les gènes liés aux mitochondries pourraient affecter la capacité du système immunitaire à combattre la maladie ou même déclencher une réponse excessive, provoquant un cancer ou des troubles inflammatoires comme la maladie de Crohn.

Bien qu’il existe une compréhension croissante de ce que font les mitochondries pour réguler le système immunitaire, la façon dont elles le font est encore relativement inconnue. Comprendre comment les mutations mitochondriales perturbent la réponse immunitaire pourrait être la clé pour comprendre les mécanismes de maladies telles que la tuberculose, la lèpre et la maladie de Parkinson, et potentiellement ouvrir la porte à de nouveaux traitements.

Une équipe de chercheurs dirigée par Robert O. Watson et Kristin L. Patrick de la Texas A&M University School of Medicine a récemment dévoilé une partie de ce mystère dans une recherche publiée dans la revue Cellule. Watson et Patrick ont ​​étudié les mutations de la protéine LRRK2 dans les macrophages, ou globules blancs, à partir de modèles animaux. Lorsque les macrophages mutés ont été exposés à la bactérie responsable de la tuberculose, les mitochondries ont initié un nouveau type de mort cellulaire, passant de la pyroptose à la nécroptose.

Lorsque les cellules meurent de nécroptose, elles libèrent des signaux chimiques qui provoquent une réponse immunitaire inflammatoire agressive. Pour les modèles animaux présentant des mutations LRRK2, le passage à la mort cellulaire nécroptotique les a rendus plus sensibles à l’infection tuberculeuse et a déclenché une inflammation excessive dans les tissus infectés, entraînant de pires résultats.

Bien que l’étude se soit principalement concentrée sur les macrophages et l’infection tuberculeuse, le mécanisme de la maladie récemment découvert peut avoir des implications beaucoup plus larges.

« Les mutations de la protéine LRRK2 ont été associées à plusieurs maladies humaines importantes qui, à première vue, ont très peu à voir les unes avec les autres – la maladie de Parkinson, la lèpre, l’intestin inflammatoire et la maladie de Crohn, et le cancer », a déclaré Patrick. « Notre travail démontre qu’une mutation commune dans LRRK2 déclenche un nouveau type de mort cellulaire qui provoque une hyperinflammation en réponse à une infection. La mort cellulaire et l’inflammation pourraient être ce qui relie LRRK2 à toutes ces maladies humaines disparates.

La découverte de l’équipe a des applications potentielles dans le monde réel qui pourraient apporter un soulagement indispensable aux patients, et Patrick et Watson sont prêts à plonger dans la prochaine phase de recherche en testant leur théorie à l’aide d’inhibiteurs de LRRK2 déjà développés par des sociétés pharmaceutiques.

« Notre recherche nous a positionnés pour prendre ces médicaments et les étudier dans le contexte de la réponse immunitaire », a déclaré Patrick. « Nous sommes sur le point d’entreprendre des études pour voir si le fait de droguer LRRK2, ainsi que d’autres protéines impliquées dans cette nouvelle voie de mort cellulaire, pourrait améliorer les résultats de l’infection par la tuberculose. »

La découverte de l’équipe met en lumière le rôle essentiel de la science fondamentale dans la voie du laboratoire au chevet du patient pour développer de nouvelles options de traitement pour les patients souffrant de maladies qui bouleversent la vie. Selon les mots de Patrick, « C’est excitant de voir comment la recherche scientifique fondamentale qui approfondit le fonctionnement des molécules peut identifier des liens inattendus entre des maladies apparemment sans rapport et ouvrir de nouvelles voies d’intervention thérapeutique. »

Plus d’information:
Chi G. Weindel et al, Mitochondrial ROS favorise la sensibilité à l’infection via la nécroptose médiée par la gasdermine D, Cellule (2022). DOI : 10.1016/j.cell.2022.06.038

Informations sur la revue :
Cellule

Fourni par l’Université Texas A&M

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