Comprendre comment une cellule devient une personne, avec les mathématiques

Nous partons tous d’une seule cellule, l’œuf fécondé. À partir de cette cellule, à travers un processus impliquant la division cellulaire, la différenciation cellulaire et la mort cellulaire, un être humain prend forme, composé finalement de plus de 37 000 milliards de cellules réparties sur des centaines ou des milliers de types cellulaires différents.

Bien que nous comprenions largement de nombreux aspects de ce processus de développement, nous ne connaissons pas beaucoup de détails.

Mieux comprendre comment un ovule fécondé se transforme en trillions de cellules pour former un humain est avant tout un défi mathématique. Ce dont nous avons besoin, ce sont des modèles mathématiques capables de prédire et de montrer ce qui se passe.

Le problème est que nous n’en avons pas encore.

En ingénierie, la modélisation mathématique et informatique est désormais cruciale – un avion est testé dans des simulations informatiques bien avant que le premier prototype ne soit même construit. Mais la biotechnologie repose encore largement sur une combinaison d’essais et d’erreurs – et de sérendipité – pour proposer de nouveaux traitements et thérapies.

Ainsi, ce manque de modèles mathématiques est un goulot d’étranglement majeur pour la biotechnologie. Mais la discipline naissante de la biologie synthétique, où un modèle mathématique serait extrêmement utile pour comprendre l’efficacité potentielle de nouvelles conceptions, est cruciale, que ce soit pour les médicaments, les dispositifs ou les tissus synthétiques.

C’est pourquoi les modèles mathématiques de cellules, en particulier de cellules entières, sont largement considérés comme l’un des grands défis scientifiques de ce siècle.

Mais progressons-nous ? La réponse courte est oui, mais nous devons parfois regarder en arrière pour aller de l’avant.

Dans les années 1950, le biologiste et mathématicien britannique Conrad Hal Waddington a décrit le développement cellulaire comme une bille roulant sur un paysage vallonné. Les vallées correspondent aux cellules devenant des types – cellules cutanées, osseuses, nerveuses – et les collines divisant les vallées correspondent aux jonctions du processus de développement, où le destin d’une cellule est choisi.

Le temps que le marbre se pose au fond de la vallée, il est devenu une cellule spécialisée avec une fonction définie.

« Choix » ici est un terme vague et fait référence à la multitude de processus moléculaires intracellulaires qui sous-tendent la fonction et le comportement cellulaires.

Chez l’homme, quelque 22 000 gènes et leurs produits pourraient affecter la dynamique cellulaire. En comparaison, chez les bactéries, le nombre de gènes est beaucoup plus petit – Escherichia coli, l’organisme modèle bactérien le plus important, possède environ 4 500 gènes qui affectent la façon dont cette cellule réagit à l’environnement.

Le paysage de collines et de vallées décrit par Waddington tente de résumer et de simplifier l’action concertée de ces milliers de gènes, qui affectent la forme, les bosses, le nombre de vallées et de collines et d’autres aspects du paysage.

Maintenant, il s’avère que le paysage de Waddington est plus qu’une simple métaphore. Il peut être lié à des descriptions mathématiques.

On identifie les fonds de vallée à des états stables : laissé à lui-même, le marbre (ou cellule indifférenciée) situé au fond de vallée y restera pour toujours. Mais si le marbre est en équilibre sur une colline, même une légère perturbation l’amènera à descendre la pente dans une vallée particulière.

Les mathématiciens des années 1970 ont pris le concept de vallée et développé une branche des mathématiques, avec le nom évocateur de « théorie des catastrophes ».

Cette théorie considère comment des « paysages » mathématiques hautement fertilisés peuvent changer, et tout changement qualitatif est appelé une « catastrophe », ou dans un langage moins émotif une « singularité ».

Cinquante ans plus tard, des mathématiciens et des informaticiens ont redécouvert ces modèles de paysage dans des applications complètement nouvelles.

Parce que nous pouvons maintenant mesurer l’expression (ou l’activation) des gènes dans des cellules individuelles, nous pouvons voir que les processus moléculaires internes sont comme des cellules traversant un paysage vallonné.

Ainsi, nous pouvons maintenant connecter le modèle de paysage aux données expérimentales d’une manière dont Waddington ne pouvait que rêver.

Lier l’activité des gènes au modèle de paysage est devenu un domaine de recherche actif et passionnant. Nous espérons l’utiliser pour comprendre comment les cellules se déplacent dans ce paysage, d’un seul ovule fécondé à des milliers de types de cellules entièrement différenciées chez un humain adulte.

Un problème qui a reçu peu d’attention est la façon dont le caractère aléatoire (ou le bruit) des processus moléculaires à l’intérieur des cellules affecte le paysage et la dynamique des cellules sur le paysage.

Ceci est au cœur de nos récentes recherches publiées dans Systèmes cellulaires, où nous explorons comment ce bruit moléculaire peut profondément affecter la dynamique. Notre équipe de recherche, soutenue par une bourse ARC Australian Laureate Fellowship, vise à développer une approche qui intègre le hasard dans un système capable de contrôler et de façonner le paysage.

Dans la terminologie du paysage, le bruit moléculaire peut déplacer des vallées et des collines – il peut même faire disparaître des vallées ou former de nouvelles vallées et collines, changeant la direction tout en ajoutant ou en supprimant des destinations potentielles de notre marbre métaphorique.

Si nous traduisons cela dans le langage de la biologie, cela signifie que les types de cellules qui pourraient exister dans des systèmes sans bruit (ou à faible bruit) peuvent disparaître une fois que le bruit affecte le système, et vice versa.

Le bruit compte.

Ce n’est pas simplement un inconvénient ou une nuisance – le bruit affecte les types de cellules qui peuvent exister dans un organisme. L’espoir est que nous puissions utiliser la quantité croissante de données moléculaires unicellulaires et les coupler à des modèles mathématiques qui tiennent compte à la fois de la dynamique complexe de la régulation des gènes et des processus cellulaires, ainsi que des effets du bruit.

Notre but ultime est de développer un modèle mathématique complet des cellules biologiques.

Jusqu’à présent, nous disposons d’un modèle mathématique pour un seul type de cellule (sur environ 100 millions), la minuscule bactérie Mycoplasma genitalium, qui nous permet d’étudier et de faire des prédictions vérifiables sur son comportement.

Cela est en train de changer grâce au travail des biologistes mathématiciens et informaticiens.

Notre groupe de recherche collabore avec des chercheurs du monde entier pour s’attaquer à l’objectif complexe, mais nous croyons réalisable, de modéliser tout type de cellule, y compris la multitude de cellules humaines.

L’une des idées clés qui nous donne cette confiance est que la biologie utilise et réutilise des mécanismes moléculaires très similaires dans tout l’arbre de la vie.

Notre descendance d’un ancêtre commun partagé est l’un des principes fondamentaux de la biologie, et nous pouvons l’exploiter pour faciliter notre travail : une fois que nous avons un modèle pour un organisme, le suivant sera plus facile à modéliser, et ainsi de suite.

Les relations évolutives entre les espèces signifient que nous pouvons emprunter des idées à d’autres espèces. Et dans un organisme multicellulaire, où toutes les cellules sont dérivées d’un seul œuf fécondé, nous pouvons emprunter des informations à d’autres types de cellules en comblant les lacunes de nos modèles d’organismes.