Les machines moléculaires activées par la lumière ciblent la résistance aux antibiotiques

Une nouvelle classe de molécules motorisées qui tuent des bactéries spécifiques semble prometteuse pour réduire la menace de la résistance aux antibiotiques pour la santé humaine.

Les scientifiques de l’Université Rice ont dirigé une équipe développant des molécules d’hémithioindigo (HTI) activées par la lumière qui détruisent les bactéries Gram-positives et les biofilms qu’elles forment. Les molécules le font en améliorant la génération locale d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) qui attaquent et détruisent chimiquement les cellules résistantes aux médicaments.

Les nouvelles molécules diffèrent et sont complémentaires d’autres créées à Rice qui sont également activées par la lumière mais pénètrent dans les membranes cellulaires pour les tuer.

Comme les perceuses basées sur les travaux lauréats du prix Nobel de Bernard Feringa, les molécules à base de HTI sont activées par la lumière visible plutôt que par un rayonnement ultraviolet nocif.

Les deux sont des produits du chimiste du riz James Tour et de ses collègues. Les anciens élèves de Rice Ana Santos, boursière postdoctorale mondiale à l’Institut de recherche en santé des îles Baléares à Palma, en Espagne, et Alexis van Venrooy, maintenant chercheur principal à Genesis Therapeutics, San Diego, sont co-auteurs principaux de la nouvelle étude en Sciences avancées.

Les machines moléculaires basées sur HTI se composent de deux moitiés : une unité thioindigo liée à un carbocycle via une double liaison carbone centrale. Lorsqu’elle est déclenchée par la lumière visible, la molécule subit un changement de conformation qui se traduit soit par un mouvement à 360 degrés en forme de foret, soit par un décalage entre deux conformations, comme un interrupteur « marche/arrêt », selon la conception moléculaire.

Dans le processus, les HTI activés réagissent avec la cellule et l’oxygène moléculaire, transférant des électrons pour produire des ROS qui frappent les cellules cibles.

« Ceux-ci ne tuent pas les cellules en déchirant mécaniquement les membranes comme le font les précédents », a déclaré Tour. « Ils induisent suffisamment de perturbations pour que des espèces réactives de l’oxygène et des radicaux libres soient générés et finissent par tuer les cellules.

« Donc, ce n’est pas la mort nécrotique rapide que nous avons vue auparavant », a-t-il déclaré. « C’est un peu plus lent, mais c’est extrêmement efficace. »

« Un avantage important de ces molécules est qu’elles ont un spectre d’activité étroit et tuent sélectivement un groupe spécifique de bactéries, les bactéries Gram-positives », a déclaré Santos. « Par conséquent, ils sont moins susceptibles de provoquer les effets secondaires observés avec les antibiotiques à large spectre qui tuent sans distinction les « mauvaises » et les « bonnes » bactéries, et ils sont également moins susceptibles d’entraîner une résistance car un seul groupe de bactéries est affecté.  »

Les bactéries Gram-positives n’ont pas de membrane externe (bien qu’elles aient une épaisse couche de peptidoglycane), ce qui semble les rendre plus sensibles aux ERO qui oxydent et décomposent leurs parois cellulaires.

Les chercheurs ont testé plusieurs variantes HTI sur sept souches de bactéries Gram-positives et ont découvert que la molécule les tuait toutes en présence de lumière. (Les HTI étaient moins efficaces sur les bactéries Gram-négatives, probablement parce que leur double membrane empêche le HTI de pénétrer dans la cellule. Mais les perméabiliser avec une solution tampon Tris-EDTA les rendait plus susceptibles d’être tués par les HTI.)

Ils ont également exposé des colonies de Staphylococcus aureus avec et sans la présence de charognards ROS et ont découvert que celles avec les charognards réduisaient l’efficacité des molécules d’hémithioindigo. Sans charognards, les ROS ont eu l’effet désiré sur les bactéries.

L’étude a montré que les HTI tuaient également les cellules persistantes tolérantes aux antibiotiques de différentes souches Gram positives en aussi peu que 25 minutes, plus rapidement que les antibiotiques conventionnels. Dans tous les cas, l’exposition répétée aux HTI n’a pas augmenté la résistance des bactéries au traitement.

Parce que le traitement est basé sur les ROS plutôt que sur l’action mécanique, il ne nuit pas aux cellules de mammifères, a déclaré Santos. « Cela ouvre la voie à une nouvelle thérapie antimicrobienne qui peut cibler en toute sécurité les agents pathogènes à Gram positif associés aux infections cutanées telles que les brûlures », a-t-elle déclaré.

« Les résultats aident également à approfondir notre compréhension des machines moléculaires en général en montrant que toutes n’agissent pas par les mêmes mécanismes et que des différences dans le noyau chimique de la molécule peuvent entraîner des actions biologiques très différentes. »