Une équipe dirigée par des chercheurs de l’UT Southwestern a identifié comment le SRAS-CoV-2, le virus qui cause le COVID-19, construit une structure appelée la coiffe d’ARN qui est essentielle pour une réplication virale réussie. La découverte, publiée dans La naturepourrait conduire à de nouvelles stratégies pour attaquer le COVID-19, qui a rendu malade près de 600 millions de personnes et tué plus de 6 millions de personnes dans le monde jusqu’à présent.
« Nous sommes très enthousiastes à l’idée d’exploiter et de fabriquer des médicaments contre ce domaine protéique pour inhiber la formation de coiffes d’ARN, qui, en cas de succès, pourraient offrir une toute nouvelle approche pour traiter le COVID-19 », a déclaré le responsable de l’étude Vincent Tagliabracci, Ph.D., Professeur agrégé de biologie moléculaire, boursier Michael L. Rosenberg en recherche médicale à l’UTSW et chercheur à l’Institut médical Howard Hughes.
Le SRAS-CoV-2 utilise la molécule génétique d’acide ribonucléique, ou ARN, pour fournir des instructions aux cellules hôtes infectées afin de créer davantage de copies du virus. Un capuchon moléculaire à une extrémité de l’ARN viral remplit plusieurs fonctions pour atteindre cet objectif, a expliqué le Dr Tagliabracci. Il cache l’ARN du système immunitaire de la cellule hôte, le protège des attaques des exonucléases ou des enzymes cellulaires qui le dégradent et recrute des facteurs cellulaires qui utilisent l’ARN pour fabriquer des protéines virales. Si le virus manque de cette coiffe d’ARN, a-t-il dit, ces processus cessent et l’infection ne peut pas continuer.
La nouvelle étude suggère que le domaine SARS-CoV-2 NiRAN, une partie d’une protéine virale appelée nsp12, est impliqué dans la synthèse de la coiffe d’ARN. Le domaine NiRAN est une pseudokinase, une classe d’enzymes qui est l’objectif principal du laboratoire Tagliabracci. Des expériences ont montré que le domaine NiRAN transfère l’ARN viral à une autre protéine du SRAS-CoV-2 appelée nsp9 pour créer un intermédiaire ARN-protéine qui est crucial pour la formation de la coiffe.
Le Dr Tagliabracci a déclaré que lui et ses collègues étudiaient les moyens de contrecarrer la fonction du domaine NiRAN du SRAS-CoV-2, ce qui pourrait éventuellement conduire à une nouvelle classe de médicaments pour lutter contre le COVID-19.
« Dans la lutte à long terme contre le COVID, nous aurons besoin d’antiviraux ciblant différentes parties et aspects du cycle de vie viral », a-t-il déclaré. « L’ajout d’un inhibiteur de coiffage serait un bel ajout à cet arsenal. »
Gina J. Park et al, Le mécanisme de coiffage de l’ARN par le SARS-CoV-2, La nature (2022). DOI : 10.1038/s41586-022-05185-z