Dans leur étude, les groupes de recherche ont examiné une protéine appelée Creld. Une étude de Bonn avait récemment pu démontrer que Creld joue un rôle important dans le développement du cœur chez les mammifères. « Nous voulions savoir exactement ce que fait la protéine », explique le Dr Margret Helene Bülow, maître de conférences à l’Institut LIMES de l’Université de Bonn.
Pour cela, les chercheurs ont étudié les mouches des fruits du genre Drosophila, qu’ils avaient génétiquement modifiées de manière à ce qu’elles ne puissent pas former Creld. Chez les animaux, le rythme cardiaque était ralenti de manière caractéristique, signe d’un déficit énergétique. Ils présentaient également de graves troubles moteurs. Les mitochondries sont chargées de fournir de l’énergie et leur dysfonctionnement peut entraîner la mort des cellules nerveuses responsables de la fonction motrice chez l’homme. Le tableau clinique est connu sous le nom de maladie de Parkinson.
« Ainsi, Creld pourrait jouer un rôle important non seulement dans la fonction cardiaque altérée, mais aussi dans la maladie de Parkinson », explique le Dr Nicole Kucharowski de l’Institut LIMES, qui, avec sa collègue Marie Paradis, a mené une partie clé des expériences dans le étude. « Les résultats d’une analyse récente sont cohérents avec cela. Cela suggère que la production de Creld est souvent réduite chez les patients atteints de la maladie de Parkinson. »
Mais à quel point Creld pourrait être lié à la maladie de Parkinson était déroutant : la protéine ne se trouve pas du tout dans les mitochondries. Il peut être détecté exclusivement dans un réseau de tubes largement ramifié qui sert à produire diverses molécules dans la cellule – le réticulum endoplasmique (RE). Comment peut-il interférer avec le fonctionnement des centrales électriques cellulaires à partir de là ?
Pesticide soupçonné de causer la maladie de Parkinson
Pour le savoir, les chercheurs ont administré de petites quantités d’un pesticide à des mouches des fruits saines (c’est-à-dire celles qui peuvent former Creld). Il contient l’ingrédient actif roténone, qui est soupçonné de déclencher la maladie de Parkinson chez l’homme. La roténone agit directement dans les mitochondries en inhibant une étape clé de la production d’énergie. Après administration du pesticide, les mouches présentaient des troubles moteurs similaires à ceux des mutants Creld. « Nous avons également constaté que leurs mitochondries sont très souvent en contact avec les urgences », explique Bülow.
Dans d’autres expériences, les chercheurs ont pu montrer que certaines classes de lipides sont transportées du RE vers les mitochondries lors de ce contact. Ces soi-disant phospholipides relancent l’étape de la production d’énergie qui est inhibée par la roténone. Avec l’aide de l’ER, les mitochondries tentent à nouveau d’augmenter l’approvisionnement énergétique de cette manière. « Et la disponibilité de Creld semble être cruciale pour ce transfert de phospholipides », souligne Bülow. « Chez les mouches qui ne peuvent pas former de Creld, les phospholipides s’accumulent dans les sites de contact entre le RE et les mitochondries. Ainsi, ils ne sont pas transportés vers les mitochondries, mais s’accumulent. »
Creld augmente la production d’énergie dans la cellule
Creld est donc important pour augmenter la production d’énergie dans la cellule. Ceci est conforme à l’observation selon laquelle les mutants de Drosophila sans Creld ne produisent pratiquement pas de peroxyde d’hydrogène dans leurs mitochondries – il s’agit d’une molécule produite comme déchet lors du travail des centrales électriques. Le peroxyde d’hydrogène peut endommager les cellules. Jusqu’à présent, on pensait qu’il était produit en quantité excessive chez les personnes atteintes de la maladie de Parkinson ou qu’il n’était pas éliminé de manière adéquate. Cela empoisonnerait progressivement les cellules nerveuses responsables de la fonction motrice.
Il est possible, cependant, qu’un autre effet puisse causer leur disparition, à savoir le manque chronique d’énergie déclenché par des dommages ou une sous-production de Creld. « C’est une thèse que nous devons maintenant approfondir », déclare Bülow, membre du domaine de recherche transdisciplinaire « Vie et santé » de l’Université de Bonn.
Le succès actuel est aussi le résultat d’une coopération fructueuse. Par exemple, des parties essentielles du travail ont été réalisées à l’Université d’Osnabrück. Le Dr Julia Sellin, qui a initialement aidé à lancer l’étude, a également récemment déménagé à l’hôpital universitaire d’Aix-la-Chapelle. « La collaboration avec le professeur Dr. Christoph Thiele du cluster d’excellence Immunosensation2 ici à l’Université de Bonn s’est également très bien déroulée », déclare Bülow.
La recherche a été publiée dans Avancées scientifiques.
Marie Paradis et al, La protéine ER Creld régule la dynamique de contact ER-mitochondries et l’activité du complexe respiratoire 1, Avancées scientifiques (2022). DOI : 10.1126/sciadv.abo0155. www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abo0155