Au sein d’un tissu ou d’un organe donné, les cellules peuvent apparaître très similaires voire identiques. Mais au niveau moléculaire, ces cellules peuvent avoir de petites différences qui entraînent de grandes variations dans leurs fonctions.
Alex K. Shalek, professeur agrégé de chimie au MIT, savoure le défi de découvrir ces petites distinctions. Dans son laboratoire, les chercheurs développent et déploient des technologies telles que le séquençage d’ARN unicellulaire, qui leur permet d’analyser les différences dans les modèles d’expression génique et leur permet de comprendre comment chaque cellule contribue à la fonction d’un tissu.
« Le séquençage d’ARN unicellulaire est un moyen incroyablement puissant d’examiner ce que font les cellules à un moment donné. En examinant les associations entre les différents ARNm exprimés par les cellules, nous pouvons identifier les caractéristiques vraiment importantes d’un tissu, comme les cellules présentes. et qu’est-ce que ces cellules essaient de faire », explique Shalek, qui est également membre principal de l’Institut d’ingénierie et de sciences médicales du MIT et membre extra-muros de l’Institut Koch pour la recherche intégrative sur le cancer, ainsi que membre du Ragon Institute of MGH, MIT et Harvard et un institut membre du Broad Institute de Harvard et du MIT.
Bien que son travail se concentre sur l’identification des différences à petite échelle, il espère qu’il aura des implications à grande échelle, car il cherche à mieux comprendre les maladies d’importance mondiale telles que le VIH, la tuberculose et le cancer.
« Une grande partie de ce que nous faisons maintenant est un travail collaboratif mondial qui se concentre vraiment sur la compréhension de la base cellulaire et moléculaire des maladies humaines, en partenariat avec des personnes dans plus de 30 pays sur six continents », dit-il. « J’aime le travail fondamental et la précision possible dans les systèmes modèles, mais j’ai toujours été très motivé pour connecter notre science à la santé humaine et pour comprendre ce qui se passe dans différentes maladies afin que nous puissions développer de meilleures préventions et traitements. »
Explorer le monde physique
En tant qu’étudiant à l’Université de Columbia, Shalek a rebondi entre quelques majeures différentes avant de s’installer sur la physique chimique. Il a débuté en physique parce qu’il voulait comprendre les lois fondamentales du fonctionnement du monde physique. Cependant, au fur et à mesure qu’il avançait, il s’est rendu compte que la plupart des opportunités de recherche disponibles impliquaient la détection de particules à haute énergie, ce qui ne l’intéressait pas.
Il a ensuite suivi des cours de mathématiques mais ne ressentant pas de lien réel avec la matière, il est donc passé à la chimie, où il a rencontré un cours qui a trouvé un écho en lui : la mécanique statistique, qui consiste à utiliser des méthodes statistiques pour décrire le comportement d’un grand nombre de atomes ou molécules.
« Je l’ai adoré parce que cela m’a aidé à comprendre comment toutes ces règles que j’avais apprises en physique sur les particules microscopiques se traduisaient en réalité par des choses macroscopiques dans le monde qui m’entourait », déclare Shalek.
Déchiré quant à ce qu’il voulait faire après avoir obtenu son diplôme universitaire, il a décidé d’aller à l’école doctorale. À l’Université de Harvard, où il a obtenu un doctorat. en physique chimique, il finit par travailler avec Hongkun Park, professeur de chimie et de physique. Park, qui venait d’être titularisé pour ses travaux mesurant les propriétés optiques et électroniques de molécules simples et de nanomatériaux, était en train de construire un nouveau programme pour étudier le cerveau. Plus précisément, il voulait trouver des moyens d’effectuer des mesures électriques de haute précision sur de nombreux neurones à la fois.
En tant que premier à rejoindre le nouvel effort, Shalek s’est retrouvé responsable de trouver comment créer des modèles informatiques, fabriquer des appareils, écrire des logiciels pour contrôler l’électronique, analyser les données et bien d’autres choses qu’il ne savait pas faire, en plus d’apprendre la neurobiologie.
« C’était difficile, c’est le moins qu’on puisse dire. J’ai suivi un cours accéléré sur la façon de faire un tas de choses différentes », se souvient-il. « Ce fut une expérience très humiliante, mais j’ai beaucoup appris. En mendiant dans divers laboratoires de la ville à Harvard et au MIT, j’ai pu comprendre les choses plus rapidement. Je me suis senti très à l’aise d’aborder de nouveaux sujets et de résoudre des problèmes difficiles en en s’appuyant sur les autres et en apprenant d’eux. »
Ses efforts ont conduit au développement de plusieurs nouvelles technologies, notamment des réseaux de nanofils qui pourraient être utilisés pour enregistrer l’activité des neurones ainsi que pour injecter des molécules dans des cellules individuelles sans les endommager et pour éliminer une partie du contenu des cellules. Cela s’est avéré particulièrement utile pour étudier les cellules immunitaires, qui résistent généralement à d’autres méthodes de livraison telles que les virus.
Une approche individuelle
Le travail de Shalek à l’école doctorale a stimulé son intérêt pour la biologie des systèmes, qui consiste à mesurer de manière exhaustive de nombreux aspects d’un système biologique à l’aide de la génomique et d’autres techniques, puis à construire des modèles qui tiennent compte des mesures observées, et enfin à tester les modèles dans des cellules vivantes à l’aide de techniques de perturbation. Cependant, à sa grande frustration, il a souvent constaté que lorsqu’il tentait de tester la prédiction d’un modèle, toutes les cellules du système n’affichaient pas le résultat attendu.
« Il y avait beaucoup de variabilité », dit-il. « Je voyais des différences dans le niveau d’ARNm, ou dans l’expression ou l’activité des protéines, ou parfois toutes mes cellules ne se différenciaient pas en la même chose. »
Il a commencé à se demander s’il valait la peine d’essayer d’étudier chaque cellule individuelle au sein d’un système, au lieu de l’approche traditionnelle consistant à effectuer un séquençage groupé de leur ARNm. Au cours de son postdoctorat, il a travaillé avec Park et Aviv Regev, professeur de biologie au MIT et membre du Broad Institute, pour développer des technologies de séquençage de tous les ARNm trouvés dans de grands ensembles de cellules individuelles. Ces informations peuvent ensuite être utilisées pour classer les cellules en types distincts et révéler l’état dans lequel elles se trouvent à un moment donné.
Dans son laboratoire du MIT, Shalek utilise désormais les améliorations qu’il a contribué à apporter à cette approche pour analyser de nombreux types de cellules et de tissus et pour étudier comment leur identité est façonnée par leur environnement. Ses travaux récents ont inclus des études sur l’impact de l’état des cellules cancéreuses sur la réponse à la chimiothérapie, les cibles cellulaires du virus SRAS-CoV-2, l’analyse des types de cellules impliquées dans la lactation et l’identification des cellules T amorcées pour produire une inflammation lors des réponses allergiques.
Un thème primordial de ce travail est la façon dont les cellules maintiennent l’homéostasie, ou l’état stable des conditions physiques et chimiques au sein des organismes vivants.
« Nous savons à quel point l’homéostasie est importante parce que nous savons que des déséquilibres peuvent entraîner des maladies auto-immunes et des immunodéficiences, ou la croissance de cancers », déclare Shalek. « Nous voulons vraiment définir au niveau cellulaire, qu’est-ce que l’équilibre, comment maintenez-vous l’équilibre et comment divers facteurs environnementaux tels que les expositions à différentes infections ou régimes modifient cet équilibre? »
Shalek dit qu’il apprécie les nombreuses opportunités qu’il a de travailler avec d’autres chercheurs du MIT et de la région de Boston, en plus de ses nombreux collaborateurs internationaux. Alors que son laboratoire travaille sur des problèmes de maladies humaines, il s’assure d’aider à former la prochaine génération de scientifiques, de la même manière qu’il a pu recevoir une formation et un mentorat en tant qu’étudiant diplômé et postdoctoral.
« Si vous réunissez la confiance collective des cerveaux de cette communauté, ainsi que des partenariats avec des gens du monde entier, vous pouvez faire des choses incroyables », a déclaré Shalek. « Mon expérience m’a appris l’importance de soutenir et d’autonomiser les scientifiques et d’essayer d’élever la communauté, ce sur quoi je me suis concentré. Je reconnais qu’une grande partie de mon succès a dépendu des gens qui ont ouvert leurs laboratoires et m’ont donné du temps et de me soutenir, et j’ai donc essayé de donner au suivant. »
Cette histoire est republiée avec l’aimable autorisation de MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), un site populaire qui couvre l’actualité de la recherche, de l’innovation et de l’enseignement au MIT.