Les scientifiques ont identifié les souches de l’un des agents pathogènes fongiques les plus dangereux au monde, déjà résistants à nos médicaments antifongiques les plus efficaces, qui sont également cinq fois plus susceptibles d’acquérir une résistance aux nouveaux traitements désespérément nécessaires en développement.
L’étude – dirigée par deux chercheurs de l’Université de Manchester et publiée dans Communications de la nature—L’avance de manière significative notre compréhension de la façon dont Aspergillus fumigatus développe rapidement la résistance aux médicaments.
Le moule, trouvé dans le sol, les composts et la végétation en décomposition, est potentiellement mortel pour les personnes ayant une gamme de problèmes de santé, notamment celles avec des systèmes immunitaires affaiblis et des problèmes respiratoires.
Des millions de personnes développent chaque année des infections invasives et chroniques d’aspergillose dans le monde, avec des taux de mortalité variant entre 30% et 90%.
Seules trois classes de médicaments antifongiques sont disponibles pour traiter la maladie et une seule classe, les azoles, convient à l’administration orale à long terme.
La résistance aux azoles se propage en raison de l’utilisation d’une classe de fongicides dans l’agriculture, connu sous le nom de DMIS. La résistance peut doubler le risque de mortalité à partir de l’aspergillose invasive.
Selon l’étude, les souches résistantes aux azoles sont plus de cinq fois plus susceptibles d’acquérir une résistance à de nouveaux traitements actuellement dans les essais cliniques.
L’étude fait suite à des recherches antérieures de l’équipe montrant comment un fongicide agricole appelé ipflufénoquin – actuellement considéré par les autorités du monde – pourrait avoir un effet dévastateur sur un nouveau médicament, Olorofim, en cours d’essai pour traiter les infections d’Aspergillus fumigatus.
F2G Ltd – une entreprise de spin-out de l’Université de Manchester – plus de 250 millions de livres sterling sur 20 ans dans le développement d’Olorofim, qui est dans les essais cliniques en retard et vise à être déployé cliniquement au cours des prochaines années.
Étant donné que l’olorofim travaille contre les infections résistantes aux azoles, cela pourrait sauver de nombreuses vies de patients touchés. Cependant, l’ipflufenoquin pourrait avoir un impact grave sur le nouveau médicament car il a la même cible biologique et tue les champignons de la même manière que Olorofim.
Le co-auteur, le Dr Michael Bottery de l’Université de Manchester, a déclaré: « Notre découverte, associée à nos recherches antérieures sur l’impact d’un agrochimie sur la résistance antifongique, met en évidence le besoin urgent de stratégies innovantes pour lutter contre la menace croissante de la santé publique de la résistance antifongique.
« Aspergillus fumigatus produit des milliards de spores. Même les taux de mutation légèrement élevés signifient qu’il est très probable que des mutants résistants se produisent. »
En exposant des milliards de spores des souches naturelles génétiquement différentes d’Aspergillus fumigatus à une gamme de médicaments, ils ont accéléré l’évolution dans le laboratoire pour prédire à quel point il était probable que la résistance évolue.
Les souches qui évoluent plus rapidement, ont-ils trouvées, étaient également celles déjà résistantes aux azoles. Ces souches avaient des changements génétiques dans les gènes qui contrôlent le système du champignon qui répare l’ADN muté – connu sous le nom de système de réparation de mésappariement.
En utilisant CRISPR-CAS9 pour reproduire ces variantes du laboratoire, ils ont pu relier directement les changements dans le système de réparation de mésappariement avec la capacité d’Aspergillus fumigatus à faire évoluer la résistance aux nouveaux médicaments.
Le co-auteur du professeur Michael Bromley de l’Université de Manchester a déclaré: « Des souches spécifiques d’Aspergillus fumigatus sont résistantes aux azoles, le seul traitement efficace à long terme de l’aspergillose chronique.
« Mais ces souches ont également des taux de mutation élevés en raison de changements dans leur système de réparation de mésappariement de l’ADN – le système du champignon qui répare les erreurs dans son ADN.
« Cela signifie que les isolats déjà résistants à nos traitements de première ligne pourraient développer une résistance à de nouveaux médicaments cinq fois plus rapidement que les isolats résistants au médicament, conduisant potentiellement à des souches résistantes à tous les médicaments antifongiques. »
Plus d’informations:
Des taux de mutation élevés dans le multi-azole résistant à Aspergillus fumigatus entraînent une évolution rapide de la résistance antifongique, Communications de la nature (2024).