Une protéine de stress qui est hyperactive dans de nombreux types de cellules tumorales joue également un rôle clé dans les cellules de soutien des tumeurs appelées fibroblastes et pourrait être une bonne cible pour les futurs traitements contre le cancer, selon une étude menée par des chercheurs de la Perelman School of Medicine de l’Université de Pennsylvanie.
Les chercheurs dont les découvertes apparaissent dans biologie cellulaire naturelle, ont découvert lors d’expériences sur des modèles murins de cancer du pancréas et de mélanome que la protéine de stress connue sous le nom d’ATF4 permet aux fibroblastes de soutenir la croissance tumorale en favorisant la formation de vaisseaux sanguins alimentant la tumeur. La suppression de l’ATF4 dans les fibroblastes a gravement altéré la formation de nouveaux vaisseaux supportant les tumeurs ainsi que la croissance tumorale sans causer de dommages significatifs aux souris, ont découvert les chercheurs.
« Nos résultats suggèrent que l’inhibition de l’ATF4 pourrait agir contre de nombreux types de cancer, et nous poursuivons activement cette stratégie », a déclaré l’auteur principal de l’étude, Constantinos Koumenis, PhD, professeur Richard H. Chamberlain de recherche en oncologie au département de radio-oncologie. à Penn. « Chaque tumeur que nous avons étudiée régule positivement l’ATF4. »
Le premier auteur de l’étude, qui a réalisé la plupart des expériences, était Ioannis Verginadis, PhD, chercheur principal et professeur agrégé associé au laboratoire de Koumenis.
L’ATF4 est produit dans les cellules dans le cadre d’une réponse plus large au stress tel que la privation d’oxygène ou de nutriments. Il agit comme l’interrupteur principal pour les activités de centaines de gènes qui aident les cellules à survivre à ce stress. Comme le laboratoire de Koumenis et d’autres l’ont montré ces dernières années, de nombreux types de tumeurs dépendent de cette réponse au stress associée à l’ATF4 pour survivre malgré les contraintes sévères qu’ils s’imposent par leur croissance rapide.
Les chercheurs ont commencé la nouvelle étude en concevant des souris dont le gène ATF4 pourrait être supprimé n’importe où dans le corps à tout moment. Ils ont découvert que s’ils supprimaient l’ATF4 avant ou même après que les tumeurs aient commencé à se développer chez les souris, la croissance des tumeurs et leur capacité à se propager à des organes distants étaient gravement altérées. Les scientifiques ont ensuite utilisé une technique puissante et relativement nouvelle appelée séquençage d’ARN unicellulaire pour étudier les effets de la suppression de l’ATF4 sur tous les types de cellules dans la tumeur – et ont observé un effet étonnamment important sur une population de cellules de soutien tumorales appelées cancer. fibroblastes associés (CAF).
Les fibroblastes sont des cellules de soutien présentes dans pratiquement tous les organes qui produisent le collagène, une protéine structurelle clé, favorisent la formation de nouveaux vaisseaux sanguins et contribuent généralement à la réparation et à l’entretien des tissus. De nombreux types de tumeurs cooptent les fibroblastes voisins et les font passer en mode CAF, dans lequel ils soutiennent principalement la tumeur. Cependant, les chercheurs ont observé que les CAF chez leurs souris déficientes en ATF4 manquaient souvent des marqueurs d’activation habituels et étaient défectueux dans la production de collagène et la sécrétion de molécules qui favorisent la croissance de nouveaux vaisseaux. En conséquence, les niveaux de collagène et les vaisseaux sanguins alimentant les tumeurs des souris ont été considérablement réduits, entraînant la mort à grande échelle des cellules tumorales.
Lorsque les scientifiques ont supprimé l’ATF4 uniquement dans les fibroblastes, ils ont constaté un effet de ralentissement de la tumeur presque aussi fort que celui observé avec la suppression de l’ATF4 dans tout le corps. Et lorsque les chercheurs ont ajouté des fibroblastes normaux contenant de l’ATF4 à des souris déficientes en ATF4, l’effet de ralentissement de la croissance de la suppression de l’ATF4 a été largement inversé.
« Ces résultats suggèrent que le support ATF4 pour les tumeurs est en grande partie médié par les CAF », a déclaré Verginadis.
Les chercheurs ont souligné la pertinence probable de leurs découvertes pour les cancers humains en constatant qu’il existait une corrélation significative entre les marqueurs de l’activité ATF4 et les marqueurs de la production de collagène dans les tissus tumoraux des patients atteints de cancer du pancréas humain et de mélanome. De plus, dans les cas de mélanome, une production de collagène plus élevée était corrélée à un pronostic plus sombre.
Les chercheurs espèrent que le ciblage de l’ATF4 n’aura pas d’effets secondaires inacceptables, puisque les souris dont le gène a été supprimé à l’âge adulte n’ont montré qu’une perte de poids modeste et transitoire et d’autres anomalies mineures.
« Dans l’ensemble, ATF4 semble être une cible attrayante contre le cancer », a déclaré Koumenis. « Un médicament qui le bloque bloquerait ses effets favorisant la tumeur non seulement dans les cellules tumorales mais aussi dans les fibroblastes associés au cancer, donc cela devrait être un double coup dur pour la tumeur. » Mais nous sommes encore à quelques années de cela. «
Le laboratoire de Koumenis travaille actuellement sur le développement d’inhibiteurs d’ATF4 qui pourraient être testés dans d’autres études animales et éventuellement chez des patients cancéreux humains.
La recherche a été soutenue par les National Institutes of Health (P01 CA165997, 1R01CA268597, P01 CA217805, UL1TR001878)
La protéine post-ATF4 agit dans les tumeurs et les fibroblastes soutenant les tumeurs pour favoriser la survie de la tumeur – – est apparue en premier sur Germanic News.