Les enzymes sont des machines moléculaires qui effectuent les réactions chimiques qui soutiennent toute la vie, une capacité qui a retenu l’attention de des scientifiques comme moi.
Considérez le mouvement musculaire. Votre corps libère une molécule appelée acétylcholine pour déclencher vos cellules musculaires pour se contracter. Si l’acétylcholine reste trop longtemps, cela peut paralyser vos muscles – y compris vos cellules musculaires cardiaques – et, c’est tout. C’est là que l’enzyme acétylcholinestérase entre en jeu. Cette enzyme peut décomposer des milliers de molécules d’acétylcholine par seconde pour garantir que la contraction musculaire est arrêtée, la paralysie évitée et la vie continue. Sans cette enzyme, il faudrait un mois à une molécule d’acétylcholine pour se décomposer tout seul 10 milliards de fois plus lents.
Vous pouvez imaginer pourquoi les enzymes intéressent particulièrement les scientifiques qui cherchent à résoudre des problèmes modernes. Et s’il y avait un moyen de décomposer le plastique, de capturer du dioxyde de carbone ou de détruire les cellules cancéreuses aussi rapidement que l’acétylcholinestérase décompose l’acétylcholine? Si le monde doit agir rapidement, les enzymes sont un candidat convaincant pour le travail – si seuls les chercheurs pouvaient les concevoir pour relever ces défis à la demande.
La conception des enzymes, malheureusement, est très difficile. C’est comme travailler avec un ensemble LEGO de la taille d’un atome, mais les instructions ont été perdues et la chose ne tiendra pas ensemble à moins qu’elle ne soit parfaitement assemblée. Des recherches nouvellement publiées de notre équipe suggèrent que l’apprentissage automatique peut agir en tant qu’architecte sur cet ensemble LEGO, aidant les scientifiques construire ces structures moléculaires complexes.
Qu’est-ce qu’une enzyme?
Examinons de plus près ce qui constitue une enzyme.
Les enzymes sont des protéines—Les molécules de maintien qui font le travail en coulisses qui maintient tous les êtres vivants vivants. Ces protéines sont constituées d’acides aminés, un ensemble de blocs de construction qui peuvent être cousus ensemble pour former de longues chaînes qui sont nouées dans des formes spécifiques.
La structure spécifique d’une protéine est la clé de sa fonction de la même manière que les formes des objets de tous les jours. Par exemple, tout comme une cuillère est conçue pour maintenir du liquide d’une manière qu’un couteau ne peut tout simplement pas, les enzymes impliquées dans le déplacement de vos muscles ne sont pas bien adaptées à la photosynthèse des plantes.
Pour qu’une enzyme fonctionne, elle adopte une forme qui correspond parfaitement à la molécule qu’il traite, un peu comme un Lock correspond à une clé. Les rainures uniques de l’enzyme – la serrure – qui interagissent avec la molécule cible – la clé – se trouvent dans une région de l’enzyme connue sous le nom de site actif.
Le site actif de l’enzyme orie précisément les acides aminés pour interagir avec la molécule cible lorsqu’elle entre. Cela permet à la molécule de subir plus facilement une réaction chimique pour transformer en une autre, ce qui rend le processus plus rapide. Une fois la réaction chimique terminée, la nouvelle molécule est libérée et l’enzyme est prête à en traiter une autre.
Comment concevez-vous une enzyme?
Les scientifiques ont passé des décennies à essayer de concevoir leurs propres enzymes pour fabriquer de nouvelles molécules, matériaux ou thérapies. Mais faire des enzymes qui ressemblent et vont aussi vite que ceux trouvés dans la nature est incroyablement difficile.
Les enzymes ont des formes complexes et irrégulières composées de centaines d’acides aminés. Chacun de ces blocs de construction doit être parfaitement placé, sinon l’enzyme ralentira ou s’éteint complètement. La différence entre un coureur de vitesse et une enzyme SlowPoke peut être une distance inférieure à la largeur d’un seul atome.
Initialement, les scientifiques se sont concentrés sur Modification des séquences d’acides aminés des enzymes existantes pour améliorer leur vitesse ou leur stabilité. Les premiers succès avec cette approche ont principalement amélioré la stabilité des enzymes, leur permettant de catalyser les réactions chimiques à une gamme de températures plus élevée. Mais cette approche était moins utile pour améliorer la vitesse des enzymes. À ce jour, la conception de nouvelles enzymes en modifiant les acides aminés individuels n’est généralement pas un moyen efficace d’améliorer les enzymes naturelles.
Les chercheurs ont découvert que l’utilisation d’un processus appelé Évolution dirigéedans lequel la séquence d’acides aminés d’une enzyme est modifiée au hasard jusqu’à ce qu’elle puisse remplir une fonction souhaitée, s’est avérée beaucoup plus fructueuse. Par exemple, des études ont montré que l’évolution dirigée peut améliorer la vitesse de réaction chimique, la thermostabilité et même générer des enzymes avec des propriétés qui ne sont pas observées dans la nature. Cependant, cette approche est généralement à forte intensité de main-d’œuvre: vous devez filtrer de nombreux mutants pour en trouver un qui fait ce que vous voulez. Dans certains cas, s’il n’y a pas de bonne enzyme pour commencer, cette méthode peut ne pas fonctionner du tout.
Ces deux approches sont limitées par leur dépendance à l’égard des enzymes naturelles. Autrement dit, la restriction de votre conception aux formes des protéines naturelles limite probablement les types de chimie que les enzymes peuvent faciliter. N’oubliez pas que vous ne pouvez pas manger de soupe avec un couteau.
Les outils d’IA aident les chercheurs à concevoir de nouvelles protéines.
Est-il possible de faire des enzymes à partir de zéro, plutôt que de modifier la recette de la nature? Oui, avec des ordinateurs.
Conception d’enzymes avec ordinateur
Les premières tentatives pour concevoir des enzymes en calcul se sont toujours largement appuyées sur des enzymes naturelles comme point de départ, en se concentrant sur la mise en place enzyme sites actifs dans les protéines naturelles.
Cette approche s’apparente à essayer de trouver un costume dans une friperie: il est peu probable que vous trouviez un ajustement parfait car la géométrie du site actif d’une enzyme (votre corps dans cette analogie) est très spécifique, donc une protéine aléatoire avec un rigidement Il est peu probable que la structure fixe (un costume avec des mesures aléatoires) l’accueille parfaitement. Les enzymes résultantes de ces efforts ont fonctionné beaucoup plus lentement que celles trouvées dans la nature, nécessitant une optimisation supplémentaire avec l’évolution dirigée pour atteindre les vitesses courantes parmi les enzymes naturelles.
Les progrès récents de l’apprentissage en profondeur ont considérablement changé le paysage de la conception d’enzymes avec des ordinateurs. Les enzymes peuvent désormais être générées de la même manière que les modèles d’IA tels que Chatgpt et Dall-E génèrent du texte ou des images, et vous n’avez pas besoin d’utiliser des structures de protéines natives pour soutenir votre site actif.
Notre équipe a montré que lorsque nous produisons un modèle d’IA, appelé rfdiffusionavec la structure et la séquence d’acides aminés d’un site actif, il peut générer le reste de la structure enzymatique qui le soutiendrait parfaitement. Cela équivaut à inciter Chatgpt à écrire une nouvelle entière basée sur une invite qui ne dit qu’inclure la ligne « et malheureusement, les œufs ne se sont jamais présentés ».
Nous avons utilisé ce modèle d’IA spécifiquement pour générer des enzymes appelées sérine hydrolasesun groupe de protéines qui ont des applications potentielles en médecine et en recyclage plastique. Après avoir conçu les enzymes, nous les avons mélangés avec leur cible moléculaire prévue pour voir s’ils pouvaient catalyser sa panne. De manière encourageante, bon nombre des conceptions que nous avons testées ont pu décomposer la moléculeet mieux que les enzymes conçues précédemment pour la même réaction.
Pour voir à quel point nos conceptions informatiques étaient précises, nous avons utilisé une méthode appelée cristallographie aux rayons X pour déterminer les formes de ces enzymes. Nous avons constaté que beaucoup d’entre eux étaient un match presque parfait à ce que nous avons conçu numériquement.
Nos résultats marquent une avancée clé dans la conception des enzymes, soulignant comment l’IA peut aider les scientifiques à commencer à s’attaquer aux problèmes complexes. Les outils d’apprentissage automatique pourraient aider davantage de chercheurs à accéder à la conception des enzymes et à exploiter le plein potentiel des enzymes pour résoudre les problèmes modernes.
Cet article est republié à partir de La conversation sous une licence créative Commons. Lire le article original.