Les micro-organismes produisent une grande variété de produits naturels qui peuvent être utilisés comme ingrédients actifs pour traiter des maladies telles que les infections ou le cancer. Les modèles de ces molécules peuvent être trouvés dans les gènes des microbes, mais restent souvent inactifs dans des conditions de laboratoire.
Une équipe de chercheurs de l’Institut Helmholtz de recherche pharmaceutique de la Sarre (HIPS) a développé une méthode génétique qui exploite un mécanisme bactérien naturel pour le transfert de matériel génétique et l’utilise pour la production de nouveaux principes actifs. L’équipe a publié ses résultats dans la revue Science.
Contrairement aux humains, les bactéries ont la capacité remarquable d’échanger du matériel génétique entre elles. Un exemple bien connu et aux conséquences considérables est le transfert de gènes de résistance aux antibiotiques entre bactéries pathogènes. Ce transfert de gènes leur permet de s’adapter rapidement à différentes conditions environnementales et constitue un facteur majeur de propagation de la résistance aux antibiotiques.
Les chercheurs du HIPS et du Centre allemand de recherche sur les infections (DZIF) ont désormais exploité ce principe naturel pour amplifier et isoler les modèles génétiques de nouveaux produits naturels bioactifs issus de bactéries, appelés groupes de gènes biosynthétiques.
Leur approche innovante, baptisée « ACTIMOT », permet soit de produire les produits naturels codés dans les clusters de gènes directement dans la bactérie native, soit de les transférer dans des souches de production microbienne plus adaptées pour y produire les nouvelles molécules. Le HIPS est un site du Centre Helmholtz pour la recherche sur les infections (HZI) en collaboration avec l’Université de la Sarre.
ACTIMOT – abréviation de « Advanced Cas9-mediaTed In vivo MObilization and mulTiplication of BGCs » – exploite la technologie CRISPR-Cas9, connue sous le nom de « ciseaux à gènes », et permet par conséquent des interventions précises dans le matériel génétique des bactéries. Les groupes de gènes biosynthétiques étant souvent moins actifs en laboratoire, ils sont extraits du génome à l’aide d’ACTIMOT et insérés dans une unité génétique mobile qui est ensuite multipliée par la bactérie elle-même.
Toutes ces étapes sont réalisées en exploitant le mécanisme moléculaire qui permet également aux bactéries de transférer des gènes de résistance entre elles. Dans de nombreux cas, l’amplification des groupes de gènes sur ces soi-disant plasmides est déjà suffisante pour permettre la production des produits naturels codés. Si cela ne réussit pas, les plasmides formés peuvent être facilement transférés dans une souche de production alternative pour produire les produits naturels codés. Les auteurs fournissent des exemples réussis des deux approches dans la présente étude.
« De nombreux groupes de gènes biosynthétiques restent supprimés dans des conditions de laboratoire pour diverses raisons, et les efforts actuels visant à révéler les produits naturels qu’ils codent ne concernent qu’un nombre limité d’entre eux », explique Chengzhang Fu, chef du groupe de recherche junior de HIPS et dernier auteur de l’étude.
« Notre approche imite le processus naturel de transfert de gènes bactériens pour libérer et amplifier directement des groupes entiers de gènes biosynthétiques au sein de la cellule bactérienne native, donnant ainsi accès à des produits naturels auparavant cachés. Grâce à cette technologie, nous pouvons accéder au potentiel biosynthétique des bactéries beaucoup plus rapidement et plus facilement, par rapport aux méthodes existantes.
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L’équipe a déjà démontré qu’ACTIMOT peut effectivement conduire à de nouvelles découvertes : au cours de l’étude, les chercheurs ont découvert 39 nouveaux produits naturels appartenant à quatre classes de produits naturels jusqu’alors inconnues. Ces découvertes ont donné à l’équipe la certitude qu’ACTIMOT peut accélérer considérablement la découverte de nouveaux candidats médicaments.
« Les micro-organismes nous offrent un potentiel incroyable pour la production de nouvelles matières chimiques que nous pouvons utiliser, entre autres, pour développer des principes actifs dont nous avons un besoin urgent », déclare Rolf Müller, chef du département et directeur scientifique du HIPS et coordinateur du programme « Nouveaux antibiotiques ». » domaine de recherche du DZIF, qui a également joué un rôle de premier plan dans l’étude.
« Jusqu’à présent, une grande partie de ce trésor microbien nous reste cachée. ACTIMOT nous aidera à exploiter davantage le potentiel biosynthétique des bactéries et ainsi faire progresser de manière significative le développement de nouveaux agents actifs. »
Dans la présente étude, ACTIMOT a été utilisé avec des bactéries du genre Streptomyces. Cependant, les auteurs envisagent déjà de l’étendre à d’autres espèces bactériennes présentant un fort potentiel de production de produits naturels inconnus.
Au-delà de cela, ACTIMOT présente un potentiel d’application dans divers autres domaines, notamment la production à grande échelle de produits naturels de grande valeur, l’exploration de voies génétiques inconnues et l’identification de points de départ pour l’optimisation des produits naturels.
Plus d’informations :
Feng Xie et al, La mobilisation et la multiplication de l’ADN autologue accélèrent la découverte de produits naturels à partir de bactéries, Science (2024). DOI : 10.1126/science.abq7333