Le comportement de « saut » des protéines ouvre de nouvelles voies de développement de médicaments

Depuis 2006, le laboratoire Columbia de Ruben Gonzalez utilise la microscopie optique monomoléculaire pour étudier la dynamique structurelle des biomolécules.

En termes simples, cela signifie : ils utilisent des microscopes hyper puissants qui génèrent des films montrant à quoi ressemblent les molécules individuelles lorsqu’elles effectuent les actions qui font fonctionner notre corps.

Gonzalez est professeur de chimie biophysique à la Faculté des arts et des sciences de Columbia et au Centre médical Irving de l’Université de Columbia, et deviendra doyen des sciences à la Faculté des arts et des sciences en janvier.

Dans un nouvel article paru ce mois-ci dans le journal Naturelui et son laboratoire décrivent une nouvelle découverte majeure sur la façon dont la protéine eIF4F interagit avec les ARN messagers. Columbia News a parlé avec Gonzalez de ses recherches et de la manière dont ses dernières découvertes pourraient affecter les traitements médicamenteux de maladies comme le cancer.

Pouvez-vous expliquer globalement le travail de votre laboratoire ?

Mon laboratoire souhaite comprendre comment les mouvements des biomolécules (molécules produites par le corps) contribuent à leurs fonctions. Nous enregistrons des films pour nous donner une idée, basée sur les données, de ce à quoi ressemblent ces mouvements. Cela nous permet de comprendre comment la biologie fonctionne réellement, ce qui peut nous aider, nous et d’autres scientifiques, à réfléchir à la manière dont nous pourrions contrôler cette biologie en manipulant de tels mouvements, fournissant ainsi un nouveau paradigme pour développer des thérapies pour lutter contre des maladies comme le cancer.

Il existe de nombreux cas dans lesquels les médicaments agissent en altérant un mouvement biomoléculaire. Il est donc crucial de comprendre ce mouvement.

Le rêve est de pouvoir enregistrer ces films à l’échelle atomique et en temps réel. Mais nous n’en sommes pas encore là.

Qu’est-ce qui vous a poussé à enregistrer ces films ?

Pendant longtemps, les images statiques de biomolécules à l’échelle atomique présentaient des régions floues, ce qui a amené les scientifiques à conclure que des parties de la biomolécule étaient en mouvement et que ces mouvements pourraient être importants pour la biologie. Cela a en quelque sorte captivé mon imagination. Quelles sont les pièces mobiles et où se déplacent-elles ? Quel est le timing de ces motions et pourquoi tout cela est-il important ? Ce genre de questions a vraiment été le moteur de tout ce que nous faisons au laboratoire.

Nous effectuons beaucoup de développement technologique dans mon laboratoire. Nous construisons ces microscopes, nous les optimisons, nous perfectionnons continuellement la technologie. Nous avons également tout un groupe qui développe des algorithmes de calcul et des logiciels pour l’analyse des données qui en proviennent.

Qu’apporte le nouveau document Nature montrer?

Pour fabriquer des protéines, qui sont les éléments constitutifs de tout ce qui se trouve dans nos cellules et dans notre corps, les cellules doivent préparer des ARN messagers (ARNm), les molécules qui transportent les instructions de construction. Pour ce faire, ils utilisent une protéine appelée facteur d’initiation eucaryote 4F, ou eIF4F, qui doit converger vers un certain emplacement à une extrémité de l’ARNm, que nous appelons le « capuchon » de l’ARNm.

Grâce à notre technologie cinématographique et sous la direction des étudiants diplômés Riley Gentry et Nicholas Ide, nous avons découvert, de manière assez inattendue, que l’eIF4F ne s’assemble pas directement au niveau du capuchon, comme tout le monde l’avait toujours supposé. Au lieu de cela, il « saute » le long de l’ARNm pour tenter d’identifier le capuchon.

L’une des raisons pour lesquelles cela est important est que les médicaments, tels que les médicaments anticancéreux, qui visent à perturber ce processus afin d’empêcher la prolifération de cellules dangereuses telles que les cellules cancéreuses, ciblent actuellement l’assemblage direct de eIF4F au niveau du capuchon. Nos découvertes permettent de mieux comprendre comment eIF4F parvient réellement au capuchon de l’ARNm, ce qui nous aidera à développer des thérapies plus ciblées contre le cancer et d’autres maladies.

Qu’est-ce qui rend cette découverte significative ?

Il y a un certain nombre de facteurs qui en font une conclusion importante. Il s’agit vraiment de redéfinir quelque chose de fondamental concernant cette fonction biologique essentielle, d’une manière qui réécrira le contenu des manuels scolaires. Cela répond également à certaines grandes questions vieilles de plusieurs décennies que nous et d’autres nous posons, à savoir que nous savons depuis des décennies que différentes régions et propriétés de l’ARNm qui sont éloignées du capuchon peuvent influencer la capacité de eIF4F à converger vers le plafond, mais personne n’a jamais été capable de comprendre comment cela pourrait se produire, et nos découvertes aident à expliquer cela.

Une autre raison est que si vous parvenez à développer des médicaments qui influencent la recherche effectuée par eIF4F le long de l’ARNm, cela pourrait avoir de grandes implications. Cela pourrait nous aider à cibler plus précisément des ARNm particuliers, en manipulant la production de protéines spécifiques au cœur de la maladie. Cela pourrait signifier que les futurs médicaments contre le cancer utiliseraient davantage un scalpel qu’un marteau pour arrêter les mouvements moléculaires qui ont mal tourné, plutôt que d’arrêter tout un tas de processus qui incluent les processus dangereux que vous souhaitez arrêter, mais aussi les bons que vous souhaiteriez. laisser intact.