Les chercheurs de l’IOCB Prague approfondissent la compréhension du fonctionnement des médicaments et de ce qu’il faut faire pour développer leurs variantes les plus efficaces. Dans une étude en cours, ils se sont concentrés sur la maladie causée par le parasite protozoaire Trichomonas vaginalis, notamment en raison de l’apparition récente de souches résistantes aux traitements conventionnels.
Dans le but de trouver un nouveau point faible de ce parasite, le groupe de recherche dirigé par le Dr Evžen Bouřa a réussi à préparer un complexe enzymatique clé : le protéasome. Cela a permis d’acquérir des connaissances indispensables au développement de nouveaux médicaments efficaces.
La recherche a été réalisée en collaboration avec des collègues de l’Université de Californie à San Diego. Un article présentant les travaux a été publié dans la revue Communications naturelles.
Le protéasome est une protéase complexe qui fonctionne comme un dispositif de recyclage des anciennes protéines dans les cellules. Il s’agit d’un complexe enzymatique cylindrique composé de sept sous-unités disposées en quatre cercles superposés. Lorsque les vieilles protéines pénètrent dans ce cylindre, elles sont décomposées en petits morceaux utilisés plus tard par la cellule pour fabriquer de nouvelles protéines.
Si elle ne fonctionne pas correctement, les vieilles protéines s’accumulent, entraînant la disparition de la cellule. C’est pourquoi le blocage de l’activité du protéasome est utilisé par exemple contre certains types de tumeurs malignes.
De la même manière, il devrait également être possible de traiter la trichomonase, une infection sexuellement transmissible très répandue, qui augmente le risque de contracter le VIH. L’objectif est donc d’identifier les substances qui bloquent le fonctionnement du protéasome à l’intérieur des cellules de Trichomonas vaginalis.
Cependant, le protéasome de cet organisme unicellulaire n’ayant jamais été isolé de manière satisfaisante, le groupe de recherche de l’IOCB Prague a préparé un protéasome artificiel identique au protéasome naturel. Curieusement, ils ont utilisé des cellules d’insectes pour ce faire.
Crédit : Institut de Chimie Organique et Biochimie du CAS
Cette partie de leurs recherches, dont dépendait le succès de l’ensemble du projet, s’est avérée la plus compliquée. Le fait que l’équipe ait réussi à décrire la structure jusqu’alors inconnue du protéasome du parasite revêt donc une importance cruciale.
« Le protéasome a la même apparence chez chaque animal ou protozoaire, mais les détails de cette structure cylindrique diffèrent. Ce sont ces détails que nous devons connaître afin de créer une substance toxique pour le parasite mais non nocive pour le corps humain.
« C’est une condition préalable cruciale au développement de médicaments. Notre plus grand succès est que nous avons pu préparer un protéasome artificiel recombinant qui peut nous fournir les informations nécessaires », explique Bouřa.
Les chercheurs ont utilisé la microscopie électronique avancée, leur permettant de voir presque chaque atome. Forts de cette capacité, ils ont testé les effets de deux substances potentielles inhibant le protéasome. Ils ont vu comment ils se lient au site actif du protéasome et dans quelles circonstances le protéasome cesse de fonctionner, ce qui est fatal à la cellule du parasite.
Plus d’informations :
Jan Silhan et al, Élucidation structurale du protéasome recombinant de Trichomonas vaginalis 20S lié à des inhibiteurs covalents, Communications naturelles (2024). DOI : 10.1038/s41467-024-53022-w