Christian de Caestecker, titulaire d’un doctorat. étudiant dans le laboratoire de Ian Macara, professeur Louise B. McGavock et directeur du Département de biologie cellulaire et développementale, a proposé et validé un mécanisme qui aborde un mystère vieux de plusieurs décennies entourant les cellules épithéliales. les recherches de Caestecker, publié dans Biologie cellulaire naturellemet en lumière le processus par lequel les cellules épithéliales, cellules polarisées qui font face au monde extérieur, trient et délivrent les protéines spécialisées dont elles ont besoin à la surface supérieure (la plus externe) de chaque cellule.
Les cellules épithéliales sont organisées comme des boîtes, avec des sommets et des côtés appelés surfaces apicales et latérales. Pour remplir correctement leurs fonctions, les cellules épithéliales doivent trier avec précision les protéines sur chaque surface, et des défauts dans l’apport de ces protéines peuvent jouer un rôle dans plusieurs maladies humaines telles que les cancers.
« La plupart des cancers humains sont d’origine épithéliale et présentent des défauts dans la distribution des protéines membranaires polarisées », a déclaré Macara. « La façon dont l’accouchement se produit jusqu’à la surface supérieure, ou apicale, est restée un mystère pendant des décennies, mais le génie et le travail acharné de Christian ont conduit à une avancée importante. »
Les protéines fraîchement synthétisées sont envoyées au Golgi pour un traitement supplémentaire et pour être triées vers leur destination finale via un processus analogue au service postal. La distribution sur les côtés de la cellule est bien comprise, en raison de la présence de « codes postaux » dans les protéines qui indiquent à la cellule le chemin que la protéine doit emprunter jusqu’à la surface cellulaire.
Les protéines apicales ne disposent pas de codes postaux équivalents, de sorte que le processus de tri apical est resté plus insaisissable. Considérant que de nombreuses protéines de la membrane apicale ont des domaines cytoplasmiques très courts, voire inexistants, ce qui signifie que la majeure partie de leur masse réside à l’intérieur ou à l’extérieur de la membrane plasmique et non à l’intérieur de la cellule, de Caestecker a émis l’hypothèse que les protéines destinées à atteindre la membrane apicale sont triées. au Golgi par la taille physique des domaines cytoplasmiques.
Pour tester cette idée, il a examiné trois protéines apicales représentatives dotées de courtes queues cytoplasmiques et a utilisé des approches de biologie synthétique pour modifier la taille de leurs queues et observer comment cela affectait le tri. de Caestecker a découvert que, lorsque leurs queues cytoplasmiques étaient allongées, les protéines connaissaient un retard significatif dans leur traitement et leur sortie du Golgi et étaient mal acheminées vers les côtés de la cellule plutôt que vers le haut.
De plus, en utilisant la microscopie à super-résolution de la ressource partagée d’imagerie cellulaire, ils ont observé la ségrégation des cargaisons petites et volumineuses vers des régions distinctes du Golgi au cours du trafic, suggérant qu’une grande queue cytoplasmique bloque l’accès à des domaines spécialisés au sein du Golgi qui pourraient être impliqués. dans les livraisons à la membrane apicale.
de Caestecker a également testé si les protéines apicales qui ont des partenaires de liaison sont triées individuellement ou liées et a découvert que, bien que les protéines et leurs partenaires de liaison co-trafiquent vers le Golgi, ils se dissocient avant d’être acheminés vers la membrane apicale. Ces résultats soutiennent l’hypothèse selon laquelle le Golgi utilise un filtre de taille pour déterminer si une protéine doit être acheminée vers la membrane apicale ou non.
« La façon dont les cellules trient et délivrent les protéines polarisées vers leurs domaines appropriés est une question fondamentale en biologie cellulaire », a déclaré de Caestecker. « Nous devons d’abord comprendre ce processus dans les cellules normales afin de pouvoir identifier comment il est perturbé dans des maladies telles que les cancers. »
Plus d’informations :
Christian de Caestecker et al, Un filtre de taille au Golgi régule le tri des protéines de la membrane apicale, Biologie cellulaire naturelle (2024). DOI : 10.1038/s41556-024-01500-0