Comment les facteurs spécifiques au contexte contrôlent l’activité des gènes

Toutes les cellules de notre corps contiennent le même ADN, mais les cellules du foie sont différentes des cellules du cerveau et les cellules de la peau des cellules musculaires. Qu’est-ce qui détermine ces différences ? Tout se résume à la régulation des gènes, c’est-à-dire à la manière et au moment où les gènes sont activés et désactivés pour répondre aux besoins de la cellule. Mais la régulation des gènes est assez complexe, notamment parce qu’elle est elle-même régulée par d’autres parties de l’ADN.

Il existe deux composants importants qui contrôlent la régulation des gènes : le premier sont les activateurs, qui sont de courts fragments d’ADN qui augmentent la probabilité qu’un gène soit activé, même si ce gène est éloigné de l’activateur sur le génome.

Les seconds sont des protéines spécialisées, généralement appelées « facteurs de transcription » (TF), qui se lient à des activateurs et, en termes simples, contrôlent l’expression des gènes en « basculant » les interrupteurs marche/arrêt des gènes. Les TF se déclinent en de nombreuses variétés différentes, les études actuelles estimant qu’il en existe plus de 1 600 dans le seul génome humain.

« Motifs » de renforcement

Malgré le rôle crucial des activateurs et des FT, les scientifiques ont du mal à comprendre en détail la manière dont ils interagissent. Les approches traditionnelles se concentrent sur ce que les généticiens appellent les « motifs » de l’ADN : des séquences ou des motifs spécifiques d’ADN qui peuvent être trouvés dans différentes parties du génome, comme un motif musical reconnaissable qui apparaît dans différentes parties d’une symphonie.

La stratégie actuelle consiste à trouver des motifs au sein des activateurs reconnus par des FT particulièrement puissants. Cependant, elle n’a pas encore réussi à expliquer la complexité de la régulation des gènes.

Il semble que la recherche de ces motifs individuels ne soit pas suffisante ; le « contexte d’amplification » global dans lequel ces motifs sont intégrés est également important. Cela a conduit à la recherche de nouvelles méthodes pour mieux comprendre comment plusieurs FT coopèrent au niveau des activateurs pour ajuster l’expression des gènes.

Une nouvelle approche

Une équipe de scientifiques du groupe de Bart Deplancke à l’EPFL a développé une nouvelle approche pour étudier l’interaction entre les activateurs et les FT. Ils ont identifié un nouveau type de FT « contextuels uniquement » – des protéines qui semblent stimuler l’activité des FT qui établissent l’identité cellulaire (par exemple, les cellules du foie, du sang ou du cerveau).

La recherche, dirigée par Judith Kribelbauer, apporte une nouvelle compréhension des environnements coopératifs que les TF créent pour réguler efficacement les gènes. Elle est publiée dans Génétique de la nature.

Les chercheurs ont utilisé des données provenant d’un type d’analyse génétique appelé « cartographie des locus quantitatifs de l’accessibilité de la chromatine (caQTL) ». Les caQTL sont des variations spécifiques à la population dans les séquences d’ADN qui influencent l’accessibilité d’une région du génome aux régulateurs de gènes tels que les TF, ce qui influence à son tour l’expression des gènes.

En se concentrant sur les activateurs contenant des caQTL, l’équipe a évalué la localisation des motifs de différents TF. Cela a conduit à la découverte de TF « context-only », un nom qui reflète le fait que ces motifs d’ADN se trouvent à proximité du caQTL dans l’activateur respectif.

« L’existence de TF « contextuels uniquement » nous a surpris, car les études précédentes qui ont examiné la façon dont la variation de l’ADN affecte la régulation des gènes se sont concentrées sur les TF directement affectés par le caQTL », explique Kribelbauer.

« Naturellement, nous étions curieux de savoir ce que font exactement ces TF dans le contexte des caQTL, et s’ils peuvent jouer un rôle dans la décision de savoir lesquelles des nombreuses mutations de l’ADN dans nos génomes affectent la régulation des gènes. »

L’étude a révélé que les TF contextuels uniquement, qui n’initient pas directement l’activité des gènes, sont néanmoins essentiels pour renforcer les effets des TF liés au caQTL qui initient des changements dans le statut de l’amplificateur – fondamentalement, ils aident à créer un environnement coopératif qui est plus efficace pour la régulation des gènes importants.

L’équipe a également découvert que les TF contextuels uniquement n’ont pas besoin d’être à proximité directe des TF qu’ils améliorent, ce qui suggère qu’ils fonctionnent grâce à un mécanisme collaboratif plus flexible et dynamique qu’on ne le pensait auparavant.

Une autre découverte importante a été que les facteurs de transcription contextuels peuvent contribuer à la formation de groupes de facteurs régulateurs, essentiels au maintien de l’identité cellulaire. Ces groupes peuvent former des réseaux complexes d’activateurs qui fonctionnent ensemble pour réguler l’expression des gènes, ce qui rend le processus hautement adaptable aux différents besoins cellulaires.

En découvrant le rôle des FT contextuels uniquement, les scientifiques peuvent désormais mieux comprendre comment les gènes sont régulés dans la santé et la maladie et comment cette régulation se dérègle, par exemple en raison de mutations de l’ADN souvent présentes dans des maladies complexes comme le cancer.

L’étude fournit également un cadre permettant de déduire la manière dont différents TF coopèrent dans divers contextes cellulaires, ce qui pourrait conduire à des thérapies génétiques plus ciblées et plus efficaces, par exemple grâce à la conception d’amplificateurs synthétiques.