Les virus sont difficiles à suivre. Ils évoluent rapidement et développent régulièrement de nouvelles protéines qui les aident à infecter leurs hôtes. Ces changements rapides signifient que les chercheurs tentent toujours de comprendre une multitude de protéines virales et la manière précise dont elles augmentent les capacités infectieuses des virus. Ces connaissances pourraient être cruciales pour développer de nouveaux traitements ou de meilleurs traitements contre les virus.
Aujourd’hui, une équipe de scientifiques des instituts Gladstone et de l’Innovative Genomics Institute, dirigée par Jennifer Doudna, Ph.D., a exploité des outils informatiques pour prédire les formes tridimensionnelles de près de 70 000 protéines virales.
Les chercheurs ont associé les formes 3D aux structures de protéines dont les fonctions sont déjà connues. Comme la structure d’une protéine contribue directement à sa fonction biologique, leur étude apporte de nouvelles informations sur le rôle exact de ces protéines moins connues.
Parmi leurs autres découvertes, publié dans la revue Natureles chercheurs ont découvert un puissant moyen par lequel les virus échappent au système immunitaire. En fait, ils ont découvert que les virus infectant les bactéries et ceux qui infectent les organismes supérieurs, y compris les humains, partagent un mécanisme ancien similaire pour échapper aux défenses immunitaires de l’hôte.
« À mesure que des virus à potentiel pandémique émergent, il est important de déterminer comment ils interagiront avec les cellules humaines », explique Doudna, qui est également professeur à l’Université de Californie à Berkeley et chercheur au Howard Hughes Medical Institute. « Notre nouvelle étude fournit un outil pour prédire ce que ces nouveaux virus émergents peuvent faire. »
Séquence versus forme
En règle générale, pour déterminer la fonction d’une protéine, les chercheurs recherchent des similitudes entre sa séquence distincte d’acides aminés « constituants » et les séquences d’acides aminés d’autres protéines dont les fonctions sont connues. Cependant, comme les virus évoluent très rapidement, de nombreuses protéines virales ne présentent pas de similitudes importantes avec les protéines connues.
Cependant, tout comme différentes combinaisons de blocs de construction peuvent être utilisées pour construire des structures très similaires, des protéines avec des séquences différentes peuvent partager des formes 3D et jouer des rôles biologiques similaires.
« Nous avons étudié les similitudes entre les formes de protéines comme une alternative prometteuse pour déterminer la fonction des protéines virales », explique Jason Nomburg, Ph.D., chercheur postdoctoral dans le laboratoire de Doudna à Gladstone et premier auteur de l’étude. « Nous nous sommes demandé : que pouvons-nous apprendre des structures protéiques que nous pourrions manquer en considérant uniquement les séquences ? »
Pour répondre à cette question, l’équipe s’est tournée vers une plateforme de recherche en libre accès appelée AlphaFold, qui prédit la forme 3D d’une protéine en fonction de sa séquence d’acides aminés. Ils ont utilisé AlphaFold pour prédire la forme de 67 715 protéines provenant de près de 4 500 espèces de virus qui infectent les eucaryotes (organismes comprenant des plantes, des animaux et des humains qui contiennent de l’ADN dans le noyau de leurs cellules). Ensuite, à l’aide d’un outil d’apprentissage profond, ils ont comparé les structures prédites à celles de protéines connues provenant d’autres virus, ainsi qu’à celles de protéines non virales provenant d’eucaryotes.
« Cela n’aurait pas été possible sans les avancées récentes dans ces types d’outils informatiques qui nous permettent de prédire et de comparer avec précision et rapidité les structures des protéines », explique Nomburg.
Des connexions inattendues
L’équipe a découvert que 38 % des formes de protéines nouvellement prédites correspondaient à des protéines déjà connues et a trouvé des connexions clés entre elles.
Par exemple, certaines des structures nouvellement prédites appartiennent au groupe des « protéines de type UL43 », que l’on trouve dans les herpèsvirus humains, notamment ceux responsables de la mononucléose et de la varicelle.
« Ces nouvelles protéines virales ressemblent étonnamment à des protéines non virales connues dans les cellules de mammifères qui aident à transporter les éléments constitutifs de l’ADN et de l’ARN à travers les membranes », explique Nomburg. « Avant ces travaux, nous ne savions pas que ces protéines pouvaient fonctionner comme des transporteurs. »
L’équipe a également trouvé des correspondances entre les structures protéiques virales nouvellement prédites et les structures d’autres protéines virales. Plus particulièrement, l’analyse a révélé une stratégie pour échapper aux défenses immunitaires de l’hôte qui est largement partagée par les virus qui infectent les animaux et les virus appelés phages qui infectent les bactéries. Ce mécanisme semble avoir été conservé tout au long de l’évolution.
« Nous entrons dans un domaine très intéressant, car il existe de plus en plus de preuves montrant que l’immunité innée des organismes complexes, y compris des humains, ressemble à de nombreux types d’immunité innée chez les bactéries », explique Nomburg. « Nous allons étudier plus en profondeur ces liens évolutifs, car une meilleure compréhension de la façon dont nos cellules réagissent aux virus pourrait conduire à de nouvelles approches pour renforcer les défenses antivirales. »
Entre-temps, l’équipe a rendu publiques les 70 000 structures de protéines virales nouvellement prédites, ainsi que les données issues de leurs nouvelles analyses. Ces ressources pourraient offrir à d’autres chercheurs l’occasion de découvrir d’autres connexions structurelles entre les protéines, qui approfondiraient nos connaissances sur la façon dont les virus interagissent avec leurs hôtes.
« Du point de vue de la lutte contre la maladie, ces travaux sont passionnants car ils mettent en lumière de nouvelles approches possibles pour la conception de thérapies antivirales efficaces à grande échelle », déclare Doudna. « Par exemple, la découverte de mécanismes communs et conservés par lesquels les virus échappent à l’immunité pourrait conduire à la mise au point d’antiviraux puissants, efficaces contre de nombreux virus différents à la fois. »
Plus d’informations :
Jason Nomburg et al, Naissance des replis et des fonctions des protéines dans le virome, Nature (2024). DOI : 10.1038/s41586-024-07809-y