La nature regorge de composés chimiques aux propriétés médicinales remarquables. La pénicilline, découverte par hasard à partir de la moisissure Penicillium, en est un exemple notable. Cette découverte a révolutionné le traitement des infections bactériennes et mis en évidence le potentiel des composés naturels en médecine. Depuis lors, l’identification, l’isolement et la synthèse de nouveaux composés bioactifs à partir de plantes, de champignons et de bactéries sont devenus fondamentaux pour le développement de médicaments.
Récemment, deux groupes de composés bioactifs naturels ont suscité une attention particulière : les violacéoïdes A–F du champignon Aspergillus violaceofuscus et les eutyscoparols AG du champignon Eutypella scoparia. Ces composés partagent des structures similaires, comportant une fraction quinol 2,3-alkylée et un groupe hydroxyméthyle, et on pense qu’ils possèdent des propriétés antipaludiques et antibactériennes. Après leur découverte initiale en 2014 et 2020, les scientifiques ont travaillé à la production de ces composés en plus grandes quantités pour des études plus approfondies.
Dans une étude récente, des chercheurs de l’Université des sciences de Tokyo (TUS), dirigés par le professeur associé Takatsugu Murata et le professeur Isamu Shiina du Département de chimie appliquée de la Faculté des sciences, ont réalisé des progrès significatifs en développant une méthode efficace pour synthétiser l’eutyscoparol A et le violacéoïde C. Leur travailprésenté sur la couverture du Journal asiatique de chimie organiqueet publiée le 25 avril 2024, pourrait conduire à de nouveaux traitements ou médicaments.
« L’eutyscoparol est un groupe de composés dont l’activité pharmacologique n’avait pas été explorée en profondeur. Notre objectif était de rendre cela possible grâce à la synthèse artificielle et de soutenir le développement de nouveaux médicaments », explique le Dr Murata.
Les chercheurs ont utilisé une analyse rétrosynthétique pour simplifier le processus de production. Cette approche décompose les molécules complexes en matériaux plus simples et plus accessibles. Ils ont utilisé cette méthode pour synthétiser l’eutyscoparol A (4) et le violacéoïde C (3) à partir de dinitriles disponibles dans le commerce (6) via des intermédiaires violacéoïde A (1). Les dinitriles ont été choisis car ils sont faciles à obtenir et peuvent être convertis en aldéhydes (5), qui sont des précurseurs des intermédiaires violacéoïde A. Pour fabriquer l’aldéhyde (5), le dinitrile (6) a d’abord été converti en diester.
Ensuite, les groupes hydroxy dans le diester ont été protégés par un groupe tert-butyldiphénylsilyle (TBDPS) pour former un éther protégé. Cet éther a été réduit pour former un diol symétrique. Un groupe hydroxy dans le diol a ensuite été protégé de manière sélective pour créer un éther tétrahydropyranyle (THP) désymétrisé, qui a été oxydé pour produire l’aldéhyde.
Une fois l’aldéhyde préparé, les chercheurs ont procédé à la synthèse des intermédiaires violacéoïde A (1) et rac-violacéoïde B (2) par une série de réactions. Pour préparer le violacéoïde A (1), l’aldéhyde a d’abord été alkylé pour former un intermédiaire, qui a ensuite été converti en oléfine par mésylation ou par le réactif de Julia-Kocienski.
Le groupe protecteur THP dans l’oléfine a été éliminé avec de l’alcool isopropylique pour produire de l’alcool. Enfin, deux groupes TBDPS ont été éliminés de l’alcool pour obtenir le violacéoïde A (1). Le rac-violacéoïde B (2) a été synthétisé en utilisant des méthodes similaires.
Ces améliorations ont rendu le procédé beaucoup plus efficace. Les chercheurs ont synthétisé le violacéoïde A (1) en 8 étapes avec un rendement de 33 %, contre 11 % pour le procédé précédent en 10 étapes. De même, ils ont préparé le rac-violacéoïde B (rac-2) en 8 étapes avec un rendement de 35 %, améliorant ainsi le procédé précédent en 9 étapes avec un rendement de 15 %.
Après avoir synthétisé avec succès les intermédiaires, les chercheurs ont procédé à la production du violacéoïde C (3) et de l’eutyscoparol A (4). La synthèse du violacéoïde C (3) a été relativement simple, impliquant l’hydrogénation de la double liaison du violacéoïde A (1) pour produire le violacéoïde C (3) avec une efficacité élevée.
Pour l’eutyscoparol A (4), les chercheurs ont méthylé sélectivement deux des trois groupes hydroxy du violacéoïde A (1) en faisant refluer le mélange réactionnel avec du carbonate de potassium et de l’iodométhane. Au total, le violacéoïde C (3) a été synthétisé en neuf étapes avec un rendement de 30 %, et l’eutyscoparol A (4) en neuf étapes avec un rendement de 28 %.
Grâce à des rendements améliorés et à des étapes de synthèse plus simples, l’approche proposée facilite la production de ces composés à plus grande échelle et pourrait conduire à de nouvelles recherches sur leurs propriétés thérapeutiques potentielles.
« La synthèse du violacéoïde A et de l’eutyscoparol C à l’échelle du sous-gramme nous aidera à étudier leurs effets pharmacologiques, qui devraient inclure des activités cytotoxiques, antibactériennes et antipaludiques », conclut le professeur Shiina.
Plus d’informations :
Takatsugu Murata et al, Synthèse totale d’Eutyscoparol A et de Violaceoid C, Journal asiatique de chimie organique (2024). DOI: 10.1002/ajoc.202400148